2) 2-этилиден-1,5-диметил-3,3-дифенилпирролидин (ЭДДП) (+)
3) норметадол
4) 2-этил-5-метил-3,3-дифенил-1-пирролин (ЭМДП)
Основным метаболитом метадона является 2-этилиден-1,5-диметил-3,3-дифенилпирролидин (ЭДДП, EDDP). Он образуется преимущественно в печени в результате микросомального N-деметилирования метадона с последующей внутримолекулярной циклизацией. В биотрансформации участвуют изоферменты CYP2B6, CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19; вклад отдельных ферментов зависит от генетического полиморфизма, сопутствующих лекарственных средств и функционального состояния печени.
ЭДДП обладает значительно меньшей фармакологической активностью, чем исходный метадон, поэтому его концентрация не определяет выраженность опиоидного эффекта. В судебно-химическом исследовании его обнаружение в моче или других биологических объектах подтверждает метаболическое превращение метадона в организме. Это имеет принципиальное значение при интерпретации результатов: наличие только метадона может быть связано не только с приемом, но и с внесением препарата в образец, тогда как выявление ЭДДП свидетельствует о прохождении вещества через организм.
| Соединение | Происхождение | Фармакологическая активность | Судебно-химическое значение |
|---|---|---|---|
| Метадон | Исходное лекарственное или наркотическое вещество | Выраженный агонист μ-опиоидных рецепторов | Обнаружение подтверждает присутствие вещества, но само по себе не всегда доказывает метаболическое превращение |
| ЭДДП (EDDP) | Основной продукт N-деметилирования и циклизации метадона | Фармакологически малоактивен или практически неактивен | Наиболее информативный маркер биотрансформации метадона; часто определяется в моче |
| ЭМДП (EMDP) | Последующий продукт превращений пирролидинового метаболита | Активность существенно ниже, чем у метадона | Может выявляться как вторичный метаболит, но не является основным продуктом |
| Норметадол | Продукт альтернативного N-деметилирования | Не является ведущим активным метаболитом метадона | Имеет вспомогательное, а не определяющее значение при идентификации метаболизма |
| N-оксид метадона | Продукт окисления атома азота | Не определяет основной опиоидный эффект | Минорный путь биотрансформации; обнаруживается значительно реже, чем ЭДДП |
| Соотношение метадон/ЭДДП | Зависит от дозы, времени после приема, pH мочи, функции печени и особенностей метаболизма | Не используется для прямой оценки тяжести интоксикации без клинических данных | Помогает оценивать факт метаболизма и корректно интерпретировать результаты токсикологического анализа |
ЭДДП следует рассматривать как диагностически наиболее значимый метаболит метадона, а не как самостоятельную причину типичного опиоидного синдрома. Для подтверждения интоксикации результаты химико-токсикологического исследования сопоставляют с клиническими признаками: угнетением сознания и дыхания, миозом, снижением рефлексов. Наиболее специфичным методом идентификации метадона и ЭДДП является жидкостная или газовая хроматография в сочетании с масс-спектрометрией. Количественная оценка концентраций проводится с учетом времени забора материала и особенностей биологического образца.