2) препятствует абсорбции веществ из тонкого кишечника
3) способствует выведению из клеток различных ксенобиотиков (+)
4) обеспечивает проникновение веществ в центральную нервную систему
P-гликопротеиновый транспортер (P-gp, белок MDR1, кодируемый геном ABCB1) относится к семейству АВС-транспортеров и функционирует как АТФ-зависимый насос эффлюкса. Он связывает широкий спектр липофильных и амфифильных лекарственных средств, токсикантов и других ксенобиотиков и переносит их из клетки наружу. Поэтому его основная универсальная функция — защита клеток от накопления чужеродных соединений и их выведение из клеточного компартмента.
В энтероцитах P-gp расположен преимущественно на апикальной мембране и возвращает субстраты в просвет кишечника, снижая их биодоступность. В гепатоцитах он участвует в канальцевой секреции в желчь, а в эпителии проксимальных канальцев почек — в переносе веществ в мочу. Таким образом, уменьшение кишечной абсорбции является частным следствием работы эффлюксного насоса, тогда как более точное описание его биологической роли — выведение ксенобиотиков из клеток.
На гематоэнцефалическом барьере P-gp находится на люминальной поверхности эндотелиальных клеток и ограничивает проникновение многих препаратов и токсических веществ в центральную нервную систему. Индукция или ингибирование этого белка изменяет концентрации лекарств в крови и тканях, что имеет значение для токсикологической диагностики, оценки лекарственных взаимодействий и интерпретации передозировок. Ингибирование P-gp может повышать системную и церебральную экспозицию его субстратов, а индукция — ускорять их элиминацию и снижать эффективность терапии.
| Локализация или аспект | Механизм действия P-gp | Функциональное и клиническое значение |
|---|---|---|
| Энтероциты тонкого кишечника | Апикальный АТФ-зависимый эффлюкс субстратов обратно в просвет кишечника | Снижение всасывания и пероральной биодоступности ряда лекарственных средств |
| Гематоэнцефалический барьер | Перенос веществ из эндотелиальной клетки в просвет сосуда | Ограничение проникновения ксенобиотиков и лекарств в центральную нервную систему |
| Гепатоциты | Секреция субстратов через канальцевую мембрану в желчь | Участие в печёночной элиминации и детоксикации |
| Проксимальные канальцы почек | Перенос соединений из эпителиальной клетки в просвет канальца | Содействие почечной экскреции лекарств и токсикантов |
| Плацентарный барьер | Эффлюкс субстратов в сторону материнского кровотока | Ограничение внутриутробной экспозиции плода некоторыми ксенобиотиками |
| Ингибирование P-gp | Снижение выведения субстрата из клетки | Повышение его концентрации, токсичности и риска лекарственных взаимодействий |
| Индукция P-gp | Усиление экспрессии и эффлюксной активности транспортера | Снижение концентрации субстратов и возможное уменьшение терапевтического эффекта |
Переход вещества через мембрану, опосредованный P-gp, требует гидролиза АТФ и не является простой пассивной диффузией. К числу типичных субстратов относятся некоторые противоопухолевые препараты, иммунодепрессанты, антикоагулянты и противоэпилептические средства. В судебно-медицинской практике особенности активности P-gp следует учитывать при оценке токсикокинетики, сочетанного употребления препаратов и причин вариабельности концентраций веществ в биологических образцах. Следовательно, отмеченный вариант отражает ключевую клеточно-защитную функцию транспортера — активное удаление ксенобиотиков из клеток.