2) О-деаклирования (+)
3) декарбоксилирования
4) гидроксилирования
Кодеин является метилированным производным морфина и подвергается биотрансформации преимущественно в печени при участии микросомальной системы цитохрома P450. Ключевая реакция — CYP2D6-зависимое о-дезалкилирование, точнее О-деметилирование: от метоксильной группы кодеина отщепляется метильный фрагмент, в результате чего образуется фенольная гидроксильная группа и фармакологически активный метаболит морфин. Поэтому отмеченный вариант следует понимать как О-деалкилирование; формулировка О-деаклирование является неточным обозначением этой реакции.
Образование морфина определяет значительную часть анальгетического эффекта кодеина, но одновременно обусловливает риск угнетения дыхания, особенно при повышенной активности CYP2D6. Генетически обусловленные варианты фермента формируют фенотипы медленного, промежуточного, нормального и ультрабыстрого метаболизатора. В судебно-химической практике обнаружение морфина наряду с кодеином может соответствовать метаболизму кодеина, однако интерпретация требует учета дозы, времени приема, лекарственных взаимодействий и возможности самостоятельного употребления морфина.
| Путь биотрансформации | Фермент или система | Основной продукт | Практическое значение |
|---|---|---|---|
| О-деметилирование кодеина | CYP2D6 | Морфин | Образование активного метаболита; анальгезия и риск опиоидной токсичности |
| N-деметилирование кодеина | CYP3A4, CYP3A5 | Норкодеин | Минорный метаболический путь с существенно меньшей анальгетической активностью |
| Конъюгация с глюкуроновой кислотой | UGT2B7 | Кодеин-6-глюкуронид | Важный путь инактивации и выведения; реакция не относится к окислению цитохромами |
| Медленный метаболизм | Низкая активность CYP2D6 | Низкая концентрация морфина | Недостаточный анальгетический эффект, возможное накопление исходного кодеина |
| Нормальный метаболизм | Обычная активность CYP2D6 | Ожидаемое образование морфина | Типичный терапевтический ответ при стандартной дозировке |
| Ультрабыстрый метаболизм | Генетически повышенная активность CYP2D6 | Избыточное образование морфина | Повышенный риск сонливости, миоза, угнетения дыхания и передозировки |
Ингибиторы CYP2D6, включая пароксетин и флуоксетин, способны уменьшать образование морфина и ослаблять действие кодеина. Напротив, сочетание с другими депрессантами центральной нервной системы повышает вероятность дыхательной недостаточности даже при обычном метаболизме. Для экспертной оценки важны количественное соотношение кодеина и его метаболитов, наличие норкодеина и глюкуронидов, а также клинико-токсикологические данные. Реакции десульфурации и декарбоксилирования для основной биотрансформации кодеина нехарактерны, а гидроксилирование не отражает ключевого превращения кодеина в морфин.