2) хромосомную мутацию
3) генную мутацию (+)
4) геномную мутацию
Правильный ответ — генная мутация. Под ней понимают изменение последовательности нуклеотидов в пределах одного гена либо его функционально значимого регуляторного участка. К таким изменениям относятся замены отдельных нуклеотидов, вставки и делеции; последние могут приводить к сдвигу рамки считывания. В зависимости от расположения и последствий вариант способен вызывать миссенс-, нонсенс- или синонимическую замену, нарушать сплайсинг и изменять уровень экспрессии гена.
Генная мутация может быть наследуемой, если возникает в зародышевой линии, или приобретённой, то есть соматической, если формируется в клетках организма после оплодотворения. Термин соматическая характеризует происхождение и распространение изменения, а не его молекулярный масштаб, поэтому соматическая мутация также может быть генной. Для подтверждения таких изменений применяют ПЦР с последующим анализом продукта, секвенирование по Сэнгеру или методы массового параллельного секвенирования; клиническую значимость варианта оценивают с учётом его частоты в популяции, функционального эффекта, фенотипа и данных родословной.
Хромосомные мутации затрагивают структуру хромосомы в целом: это делеции, дупликации, инверсии и транслокации. Геномные мутации связаны с изменением числа хромосом или наборов хромосом, например при трисомии или полиплоидии. Следовательно, изменение именно нуклеотидной последовательности является критерием отнесения нарушения к генному уровню.
| Категория изменения | Что изменяется | Типичные примеры | Основные методы выявления |
|---|---|---|---|
| Генная мутация | Последовательность нуклеотидов одного гена или его регуляторной области | Замена, небольшая вставка, делеция, нарушение сайта сплайсинга | ПЦР, секвенирование по Сэнгеру, NGS |
| Миссенс-вариант | Один кодон заменяется другим и кодирует другую аминокислоту | Замена аминокислоты в структуре белка | Секвенирование; функциональная и клиническая интерпретация |
| Нонсенс-вариант | Формируется преждевременный стоп-кодон | Укороченный, обычно нефункциональный белок | Секвенирование, анализ транскрипта или белкового продукта |
| Сдвиг рамки считывания | Вставка или делеция числа нуклеотидов, не кратного трём | Изменение всех последующих кодонов и ранняя терминация трансляции | Секвенирование кодирующей области |
| Хромосомная мутация | Структура или участок хромосомы | Инверсия, транслокация, крупная делеция или дупликация | Кариотипирование, FISH, хромосомный микроматричный анализ |
| Геномная мутация | Число отдельных хромосом или хромосомных наборов | Моносомия, трисомия, полиплоидия | Кариотипирование, FISH, количественные методы анализа числа копий |
| Соматическая мутация | Клеточная линия, в которой возникло изменение, а не уровень его организации | Приобретённый вариант в опухолевых клетках или мозаицизм | Анализ поражённой ткани, опухолевое секвенирование, исследование аллельной доли |
В судебно-медицинской и клинико-генетической практике важно различать молекулярный уровень мутации и время её возникновения. Небольшое изменение последовательности может иметь выраженный фенотипический эффект, если затрагивает критически важный ген или регуляторный участок. При исследовании родственников анализируют сегрегацию варианта и его соответствие типу наследования. Для интерпретации результатов предпочтительно использовать стандартизированное описание вариантов по номенклатуре HGVS.