2) ионных каналов
3) обратного захвата медиатора
4) пресинаптического высвобождения ГАМК
Ботулотоксин блокирует передачу возбуждения в нервно-мышечном синапсе и в холинергических вегетативных окончаниях, препятствуя пресинаптическому высвобождению ацетилхолина. После эндоцитоза в нервное окончание токсин расщепляет белки комплекса SNARE, необходимые для слияния ацетилхолинсодержащих везикул с пресинаптической мембраной. В результате потенциал действия сохраняется, но экзоцитоз медиатора и последующая деполяризация постсинаптической мембраны становятся невозможными.
Клинически это проявляется симметричной нисходящей вялой парализацией: сначала возникают диплопия, птоз, дисфагия, дизартрия, затем может развиться слабость дыхательной мускулатуры. Блокада холинергических вегетативных синапсов вызывает сухость во рту, мидриаз, нарушение аккомодации, кишечную гипотонию и задержку мочи; сознание и чувствительность обычно сохранены. Ионные каналы и обратный захват медиатора не являются первичной мишенью токсина, а нарушение высвобождения ГАМК характерно прежде всего для столбнячного токсина.
Для ботулизма типично пресинаптическое нарушение нервно-мышечной передачи, что может подтверждаться электронейромиографией: выявляют низкую амплитуду ответа и прирост амплитуды при высокочастотной стимуляции или после кратковременной активации мышцы. Диагноз преимущественно клинический, а обнаружение ботулотоксина в сыворотке, кале, содержимом желудка или подозрительном продукте имеет подтверждающее значение.
| Состояние | Уровень поражения | Основной механизм | Клинические ориентиры | Диагностический и лечебный акцент |
|---|---|---|---|---|
| Ботулизм | Пресинаптическое нервное окончание | Расщепление белков SNARE и блокада экзоцитоза ацетилхолина | Нисходящая вялая парализация, поражение черепных нервов, сухость слизистых, возможная дыхательная недостаточность | Клиническая диагностика, исследование токсина, ЭНМГ; специфический антитоксин и респираторная поддержка |
| Синдром Ламберта—Итона | Пресинаптическая мембрана | Антитела к потенциалзависимым P/Q-кальциевым каналам снижают вход Ca2+ | Проксимальная слабость, гипорефлексия, вегетативная сухость; сила временно увеличивается после нагрузки | Инкремент при высокочастотной стимуляции; поиск мелкоклеточного рака лёгкого, 3,4-диаминопиридин |
| Миастения гравис | Постсинаптическая мембрана | Аутоантитела к ацетилхолиновым рецепторам или белкам их структурного комплекса | Флюктуирующая утомляемость глазных и бульбарных мышц, зрачки обычно не изменены | Декремент при ритмической стимуляции, антитела; пиридостигмин и иммуносупрессивная терапия |
| Столбняк | Центральные тормозные нейроны | Блокада высвобождения ГАМК и глицина после ретроградного транспорта токсина | Тризм, risus sardonicus, болезненные мышечные спазмы и спастическая ригидность | Клинический диагноз; хирургическая обработка раны, противостолбнячный иммуноглобулин, антибиотики и контроль спазмов |
| Отравление фосфорорганическими соединениями | Холинэстеразы в синапсах и нервно-мышечных соединениях | Ингибирование ацетилхолинэстеразы с накоплением ацетилхолина | Миоз, гиперсаливация, бронхорея, брадикардия, диарея, фасцикуляции и слабость | Холинергический токсидром; атропин, реактиватор холинэстеразы и деконтаминация |
При подозрении на ботулизм антитоксин вводят как можно раньше, не ожидая лабораторного подтверждения, поскольку он нейтрализует циркулирующий токсин, но не устраняет уже сформировавшуюся блокаду нервных окончаний. Основная угроза жизни связана с гиповентиляцией и параличом дыхательных мышц, поэтому необходимы мониторинг дыхания и своевременная искусственная вентиляция. Восстановление нервно-мышечной передачи происходит постепенно по мере регенерации пресинаптических окончаний.