2) производные гидроксамовой кислоты
3) барбитураты
4) бензодиазепины
Оксимы являются специфическими реактиваторами ацетилхолинэстеразы, ингибированной фосфорорганическими соединениями (ФОС). Их функциональная оксимная группа обладает нуклеофильными свойствами: она атакует атом фосфора в комплексе фосфорилированный фермент — ингибитор , разрывает фосфоэфирную связь с остатком серина активного центра и освобождает фермент. К клинически применяемым оксимам относятся пралидоксим, обидоксим, тримедоксим и дипироксим; многие из них имеют пиридиниевую структуру, улучшающую взаимодействие с активным центром фермента.
Производные гидроксамовой кислоты химически отличаются от оксимов строением функциональной группы и не являются основным классом стандартных реактиваторов холинэстеразы в клинической токсикологии. Барбитураты и бензодиазепины могут использоваться для купирования судорог и выраженного возбуждения центральной нервной системы, но не восстанавливают активность фосфорилированной ацетилхолинэстеразы. Реактивация наиболее эффективна при раннем введении препарата: после старения фосфорилированного фермента, то есть структурной перестройки комплекса с усилением прочности связи, действие оксимов резко снижается или становится невозможным.
Ингибирование ацетилхолинэстеразы приводит к накоплению ацетилхолина и развитию мускариновых, никотиновых и центральных проявлений: миоза, гиперсаливации, бронхореи, бронхоспазма, брадикардии, фасцикуляций, мышечной слабости, судорог и угнетения дыхания. Поэтому оксимы применяют в составе комплексной терапии вместе с атропином, который устраняет мускариновые эффекты, но сам фермент не реактивирует. Выбор конкретного оксима зависит от вида ФОС, времени после экспозиции и риска быстрого старения ингибированного фермента.
| Подход или признак | Механизм | Основное значение | Ограничения |
|---|---|---|---|
| Оксимы | Нуклеофильная атака на фосфор в фосфорилированной ацетилхолинэстеразе с восстановлением активного центра | Этиотропная реактивация холинэстеразы при отравлении ФОС | Эффективность зависит от конкретного ФОС и времени введения; после старения фермента снижается |
| Атропин | Блокада мускариновых холинорецепторов | Купирование бронхореи, бронхоспазма, брадикардии и других мускариновых проявлений | Не восстанавливает активность холинэстеразы и не устраняет полностью никотиновую мышечную слабость |
| Бензодиазепины | Потенцирование ГАМКA-ергического торможения | Лечение судорог, возбуждения и некоторых центральных проявлений | Не обладают реактивирующим действием на фосфорилированную холинэстеразу |
| Барбитураты | Усиление ГАМК-опосредованного торможения в центральной нервной системе | Противосудорожная терапия в отдельных клинических ситуациях | Симптоматическое средство; возможны угнетение дыхания и гемодинамические нарушения |
| Старение фермента | Деалкилирование фосфорилированного комплекса и упрочение связи ингибитора с ферментом | Определяет временное окно для эффективного применения оксимов | После завершения процесса реактивация оксимом практически невозможна |
| Холинэстеразные показатели | Снижение активности эритроцитарной ацетилхолинэстеразы и/или плазменной бутирилхолинэстеразы | Подтверждает воздействие ФОС и помогает оценивать тяжесть интоксикации | Лабораторные результаты не должны задерживать начало лечения при типичной холинергической картине |
Ведение пациента с отравлением ФОС требует одновременной стабилизации дыхательных путей, проведения вентиляционной поддержки при необходимости и деконтаминации с соблюдением мер защиты персонала. Клиническим ориентиром эффективности лечения служит уменьшение бронхореи, улучшение дыхания, стабилизация гемодинамики и ослабление мышечной слабости. Лабораторное восстановление активности холинэстеразы может отставать от клинического улучшения, поэтому терапию оценивают комплексно. Наиболее рациональна ранняя комбинация атропина и оксима до формирования необратимо состарившегося ферментного комплекса.