2) разобщители окислительного фосфорилирования
3) гемолитические яды
4) ингибиторы цикла Кребса (+)
Фторацетат относится к ингибиторам цикла Кребса благодаря механизму летального синтеза . В организме он превращается во фторацетил-КоА, который конденсируется с оксалоацетатом с образованием фторцитрата. Активный изомер фторцитрата блокирует аконитазу — фермент, обеспечивающий превращение цитрата в изоцитрат, вследствие чего прерывается функционирование цикла трикарбоновых кислот и снижается образование восстановленных коферментов и АТФ.
Накопление цитрата имеет дополнительное токсическое значение: цитрат связывает ионы кальция, что может приводить к гипокальциемии, нарушению нервно-мышечной передачи и повышению электрической нестабильности миокарда. Клинически отравление проявляется тошнотой, рвотой, болью в животе, парестезиями, возбуждением или судорогами, гипотензией и тяжелыми нарушениями ритма, включая желудочковые аритмии. Метаболический ацидоз отражает выраженное нарушение тканевого энергообмена и усиление анаэробного гликолиза.
Диагноз устанавливают с учетом вероятного контакта с фторацетатом, характерной клинической картины, изменений электрокардиограммы, метаболического ацидоза и возможной гипокальциемии. Специфическое выявление вещества или его метаболитов методом хромато-масс-спектрометрии возможно в специализированной лаборатории, но обычно не используется для принятия неотложных решений. Именно блокада аконитазы, а не повреждение эритроцитов или разобщение дыхания, определяет принадлежность фторацетата к ингибиторам цикла Кребса.
| Токсикологическая группа | Основная мишень | Ключевой биохимический эффект | Ориентиры для дифференциальной диагностики |
|---|---|---|---|
| Фторацетат | Аконитаза после образования фторцитрата | Блокада цикла трикарбоновых кислот, накопление цитрата, дефицит АТФ | Судороги, желудочковые аритмии, метаболический ацидоз, возможная гипокальциемия |
| Ингибиторы дыхательной цепи, например цианиды | Цитохром-c-оксидаза и другие компоненты электрон-транспортной цепи | Остановка окислительного фосфорилирования при сохраненном поступлении кислорода в ткани | Молниеносная гипоксия, выраженный лактатацидоз, быстрое угнетение сознания и коллапс |
| Разобщители окислительного фосфорилирования, например 2,4-динитрофенол | Протонный градиент внутренней мембраны митохондрий | Рассеивание энергии в виде тепла при снижении эффективности синтеза АТФ | Гипертермия, тахикардия, потливость, обезвоживание, метаболический ацидоз |
| Гемолитические яды | Мембрана эритроцитов или их антиоксидантная система | Внутрисосудистый гемолиз, высвобождение гемоглобина и развитие анемии | Гемоглобинурия, желтуха, повышение ЛДГ, снижение гаптоглобина; первичная блокада цикла Кребса отсутствует |
| Лабораторные признаки токсического действия фторацетата | Системные последствия нарушения митохондриального метаболизма | Лактатацидоз, повышение анионной разницы, возможное снижение ионизированного кальция | Оцениваются вместе с ЭКГ, электролитами, газами крови и данными об экспозиции |
| Подтверждение экспозиции | Фторацетат или фторцитрат в биологических образцах | Инструментальное выявление методом ГХ-МС или ВЭЖХ-МС | Доступно ограниченно и не должно задерживать поддерживающее лечение |
Специфического общепринятого антидота, надежно устраняющего блокаду аконитазы, не существует, поэтому лечение преимущественно поддерживающее. Необходимы мониторинг дыхания и гемодинамики, непрерывная регистрация ЭКГ, коррекция ацидоза и электролитных нарушений, купирование судорог и лечение аритмий. При тяжелом течении пациента ведут в условиях токсикологической реанимации с контролем кислотно-основного состояния и ионизированного кальция.