2) гидролиза (+)
3) конъюгации
4) дезалкилирования
Отметка + рядом с гидролизом не соответствует общепринятой современной классификации биотрансформации ксенобиотиков. Гидролиз относят к реакциям I фазы наряду с окислением и восстановлением; при этих реакциях происходит расщепление молекулы либо образование или экспонирование функциональных групп, например гидроксильной, аминогруппы или карбоксильной группы. Для II фазы характерны прежде всего реакции конъюгации — присоединение к ксенобиотику или его метаболиту эндогенного полярного компонента.
Конъюгация включает глюкуронирование, сульфатирование, ацетилирование, метилирование, связывание с глутатионом и некоторыми аминокислотами. Эти процессы катализируются преимущественно трансферазами и обычно повышают гидрофильность метаболита, облегчая его последующее выведение с мочой или желчью. При этом фазы не обязательно следуют строго одна за другой: вещество, уже имеющее подходящую функциональную группу, может непосредственно подвергаться реакции II фазы.
Гидролитические реакции особенно важны для соединений, содержащих сложноэфирные или амидные связи; в них участвуют, в частности, эстеразы и амидазы. Их результатом может быть образование более полярных продуктов, однако по механистической классификации это не делает гидролиз реакцией II фазы. Поэтому при редактировании данного тестового задания корректным ответом следует считать конъюгация , а ключ с отметкой + у гидролиза — исправить.
| Процесс | Фаза биотрансформации | Основной принцип | Типичные ферменты/системы | Значение |
|---|---|---|---|---|
| Окисление | I | Введение или раскрытие функциональных групп | Цитохромы CYP450, флавинсодержащие монооксигеназы | Повышение реакционной способности и полярности метаболита |
| Восстановление | I | Восстановительное превращение функциональных групп | Редуктазы | Подготовка соединения к дальнейшему метаболизму |
| Гидролиз | I | Расщепление химической связи с участием воды | Эстеразы, амидазы, эпоксидгидролазы | Образование более полярных или реакционноспособных метаболитов |
| Глюкуронирование | II | Присоединение глюкуроновой кислоты | UDP-глюкуронозилтрансферазы | Повышение растворимости и облегчение экскреции |
| Сульфатирование | II | Присоединение сульфатной группы | Сульфотрансферазы | Образование полярных конъюгатов |
| Конъюгация с глутатионом | II | Связывание электрофильных метаболитов с глутатионом | Глутатион-S-трансферазы | Важный механизм детоксикации реакционноспособных метаболитов |
| Ацетилирование/метилирование | II | Перенос ацетильной или метильной группы | Ацетилтрансферазы, метилтрансферазы | Изменение биологической активности и путей элиминации |
Разделение метаболизма на фазы носит функциональный, а не строго последовательный характер. Реакции I фазы могут как снижать токсичность вещества, так и приводить к биоактивации с образованием реакционноспособных промежуточных метаболитов. Реакции II фазы чаще способствуют детоксикации за счёт конъюгации, хотя отдельные конъюгаты также могут сохранять биологическую активность. Для экзаменационного задания ключевым разграничительным признаком является следующее: гидролиз относится к I фазе, а конъюгация — ко II фазе.