2) доминантным сцеплением с Х-хромосомой с глубокими нарушениями фосфорно-кальциевого обмена
3) гетерозиготной мутацией p.Q143K гена DMPI и гомозиготной мутацией c.523insTTAAGCACGG p.Q175 fs X244 гена PHEX
4) гетерозиготной мутацией p.E609fs гена PHEX
Отмеченное утверждение отражает основной механизм наиболее распространённых форм несовершенного остеогенеза: заболевание связано с патогенными вариантами генов COL1A1 или COL1A2, кодирующих субъединицы коллагена I типа, основного структурного белка органического матрикса кости. Зрелая молекула коллагена I типа состоит из двух α1(I)-цепей и одной α2(I)-цепи: COL1A1 кодирует α1(I)-цепь, а COL1A2 — α2(I)-цепь. Поэтому формулировка о синтезе только α-2 цепей неточна, если она не подразумевает обе разновидности цепей.
Наследование классических форм обычно аутосомно-доминантное, хотя значительная часть случаев обусловлена вариантами de novo. Мутации могут уменьшать количество нормально сформированного коллагена либо изменять его структуру и сборку; в результате снижаются прочность костной ткани и способность скелета противостоять механической нагрузке. Типичные признаки включают повторные переломы при минимальной травме, голубые склеры, деформации конечностей, низкий рост, дентиногенез несовершенный и, при некоторых формах, снижение слуха. В отличие от гипофосфатемических рахитоподобных состояний, при несовершенном остеогенезе первичным нарушением не является потеря фосфата почками.
| Состояние или форма | Генетическая основа | Клинические и лабораторные признаки | Дифференциальное значение |
|---|---|---|---|
| Несовершенный остеогенез, классические формы | Патогенные варианты COL1A1 или COL1A2; чаще аутосомно-доминантное наследование | Хрупкость костей, переломы, деформации, голубые склеры, возможны дентиногенез несовершенный и тугоухость | Основной дефект касается коллагена I типа, а не фосфорно-кальциевого обмена |
| Тип I по классификации Силленса | Часто нулевые варианты COL1A1, приводящие к количественному снижению коллагена | Наиболее мягкое течение, переломы преимущественно в детстве, голубые склеры; рост обычно сохранён или умеренно снижен | Сохраняется нормальная структура синтезируемого коллагена, но его количество недостаточно |
| Типы II–III по классификации Силленса | Чаще структурные варианты COL1A1/COL1A2, включая замены глицина в спиральном домене | Множественные переломы, выраженные деформации, укорочение и искривление костей; тип II обычно летален в перинатальном периоде | Качественно изменённый коллаген нарушает формирование коллагеновых фибрилл |
| Тип IV по классификации Силленса | Обычно аутосомно-доминантные варианты COL1A1 или COL1A2 | Умеренная ломкость костей, деформации различной выраженности, склеры нормального или сероватого оттенка | Фенотип промежуточной тяжести; клиническая вариабельность требует молекулярно-генетического подтверждения |
| Х-сцепленная гипофосфатемия | Варианты PHEX, обычно Х-сцепленное доминантное наследование; избыток FGF23 | Почечная потеря фосфата, гипофосфатемия, рахит, деформации нижних конечностей, боли, зубные абсцессы; активность щелочной фосфатазы повышена | Это фосфат-теряющее заболевание, а не дефект коллагена I типа и не классический несовершенный остеогенез |
| DMP1-ассоциированная гипофосфатемия | При биаллельных вариантах DMP1 — преимущественно аутосомно-рецессивное заболевание; также описаны доминантные формы | FGF23-зависимая гипофосфатемия, рахит или остеомаляция, задержка роста, деформации скелета | Генетическая причина связана с регуляцией фосфатного обмена, а не с синтезом коллагена I типа |
| Ключевые методы подтверждения | Молекулярно-генетическое исследование панели генов или целевое исследование COL1A1/COL1A2 | Рентгенография выявляет остеопению, истончение кортикального слоя и деформации; при классическом заболевании кальций и фосфат обычно не имеют рахитоподобного профиля | Для исключения гипофосфатемии оценивают фосфат сыворотки, почечную экскрецию фосфата, щелочную фосфатазу, ПТГ и при необходимости FGF23 |
Диагноз устанавливают на основании сочетания характерного фенотипа, данных визуализации, семейного анамнеза и выявления патогенного варианта. Лечение требует междисциплинарного подхода: профилактики травм, лечебной физкультуры, ортопедической коррекции деформаций и, при среднетяжёлых и тяжёлых формах, применения бисфосфонатов по показаниям. Необходимы также стоматологическое и аудиологическое наблюдение, а при выявлении мутации — медико-генетическое консультирование семьи.