2) ДНК-полимеразе
3) протеинкиназе
4) РНК-полимеразе
Наиболее частая причина устойчивости вируса простого герпеса к ацикловиру — мутация гена UL23, кодирующего вирусную тимидинкиназу. Поэтому правильным является вариант, связанный с тимидинкиназой. Ацикловир представляет собой аналог гуанозина и приобретает противовирусную активность только после последовательного фосфорилирования до трифосфата; первый, ключевой этап выполняет именно вирусная тимидинкиназа.
Мутации тимидинкиназы могут полностью снижать ее активность или изменять субстратную специфичность. В результате ацикловир не превращается в активную форму либо фосфорилируется недостаточно, не накапливается в инфицированной клетке и не ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. Реже устойчивость обусловлена мутациями гена UL30, кодирующего ДНК-полимеразу, однако это не основной механизм.
Устойчивость чаще выявляют у пациентов с иммунодефицитом и при длительном или повторном применении ацикловира. Подозрение возникает при сохранении или прогрессировании герпетических поражений несмотря на адекватную терапию; подтверждение проводят фенотипическим тестированием чувствительности изолята и/или секвенированием генов UL23 и UL30. Поскольку препараты фоскарнет и цидофовир не требуют активации вирусной тимидинкиназой, они могут использоваться при соответствующей лекарственной устойчивости с учетом клинической ситуации и токсичности.
| Механизм | Молекулярная мишень | Влияние на действие ацикловира | Диагностические особенности | Принцип коррекции терапии |
|---|---|---|---|---|
| Отсутствие или резкое снижение активности тимидинкиназы | Ген UL23 | Не образуется достаточное количество ацикловир-монофосфата | Наиболее частый механизм; подтверждается фенотипическим тестом или анализом UL23 | Рассмотреть фоскарнет или цидофовир |
| Изменение субстратной специфичности тимидинкиназы | Ген UL23 | Фермент сохраняет активность, но плохо фосфорилирует ацикловир | Возможна перекрестная устойчивость к валацикловиру и другим аналогам, активируемым тимидинкиназой | Переход на препарат, не зависящий от вирусной тимидинкиназы |
| Мутация вирусной ДНК-полимеразы | Ген UL30 | Снижается связывание активного трифосфата ацикловира с ферментом | Встречается реже; возможна устойчивость к нескольким аналогам нуклеозидов | Выбор препарата определяется профилем чувствительности; возможна устойчивость к фоскарнету |
| Чувствительный штамм HSV | Функциональные UL23 и UL30 | Ацикловир фосфорилируется и ингибирует вирусную ДНК-полимеразу | Наблюдается клинический ответ и прекращение прогрессирования поражений | Продолжение стандартной противовирусной терапии |
| Неэффективность лечения без истинной резистентности | Нарушение приверженности, недостаточная экспозиция, тяжелый иммунодефицит | Концентрация препарата или длительность воздействия недостаточны | Требуется исключить ошибки дозирования, мальабсорбцию и альтернативный диагноз | Коррекция режима и оценка иммунного статуса до смены препарата |
| Лабораторная оценка чувствительности | Фенотипическое или генотипическое исследование | Определяется подавление репликации вируса и наличие мутаций устойчивости | Используют тесты подавления образования бляшек, ПЦР и секвенирование | Результат сопоставляют с клинической динамикой и иммунным статусом пациента |
Таким образом, дефект вирусной тимидинкиназы нарушает самый ранний и обязательный этап активации ацикловира. ДНК-полимераза остается основной мишенью активного препарата, но ее мутации имеют вторичное значение среди причин устойчивости. При подтвержденной резистентности необходимо учитывать возможную перекрестную устойчивость к валацикловиру и выбирать средство с иным механизмом активации. Клиническое решение принимают с учетом тяжести инфекции, локализации поражений, функции почек и иммунного статуса.