2) обратная транскриптаза
3) тимидинкиназа
4) хеликаза
Синтетические ациклические аналоги нуклеозидов, применяемые преимущественно против герпесвирусов, после внутриклеточной активации подавляют вирусную ДНК-полимеразу. Например, ацикловир сначала фосфорилируется вирусной тимидинкиназой до монофосфата, а затем клеточными ферментами — до активного ацикловиртрифосфата. Последний конкурирует с естественным дезоксигуанозинтрифосфатом за связывание с вирусной ДНК-полимеразой и встраивается в синтезируемую цепь вирусной ДНК.
Встраивание ацикловиртрифосфата приводит к прекращению удлинения цепи ДНК, поскольку его ациклическая структура не обеспечивает нормального продолжения синтеза нуклеиновой кислоты. Тимидинкиназа при этом является не основной фармакодинамической мишенью, а ферментом селективной активации препарата в инфицированной клетке. Такая зависимость объясняет преимущественное действие ацикловира на клетки, заражённые HSV-1, HSV-2 или вирусом варицелла-зостер, а также развитие устойчивости при утрате или изменении вирусной тимидинкиназы либо при мутациях ДНК-полимеразы.
| Компонент или этап | Функциональное значение | Связь с противовирусным эффектом |
|---|---|---|
| Вирусная тимидинкиназа | Первичное фосфорилирование ацикловира и пенцикловира | Обеспечивает избирательную активацию преимущественно в инфицированных клетках |
| Вирусная протеинкиназа UL97 | Активирует ганцикловир в клетках, инфицированных цитомегаловирусом | Заменяет функцию тимидинкиназы, недостаточно выраженную у цитомегаловируса |
| Клеточные киназы | Образуют ди- и трифосфатные формы препарата | Завершают превращение пролекарственной молекулы в активный метаболит |
| Вирусная ДНК-полимераза | Катализирует репликацию генома ДНК-содержащих вирусов | Является основной мишенью активных трифосфатных метаболитов |
| Терминация цепи ДНК | Прекращение присоединения последующих нуклеотидов | Останавливает образование полноразмерного вирусного генома |
| Дефект тимидинкиназы или UL97 | Снижает образование активного метаболита | Формирует устойчивость на этапе активации препарата |
| Мутации ДНК-полимеразы | Уменьшают связывание или включение аналога нуклеотида | Вызывают устойчивость непосредственно на уровне основной мишени |
Обратная транскриптаза служит мишенью прежде всего для нуклеозидных и нуклеотидных ингибиторов, используемых при ВИЧ-инфекции и хроническом гепатите B, но не определяет типичный механизм антигерпетических ациклических нуклеозидов. Хеликаза участвует в расплетании вирусной нуклеиновой кислоты, однако классические препараты этой группы её непосредственно не блокируют. Клиническая эффективность зависит от своевременного начала лечения, активности вирусных ферментов и чувствительности ДНК-полимеразы. Следовательно, тимидинкиназа обеспечивает селективную активацию, а непосредственное подавление репликации реализуется через ингибирование вирусной ДНК-полимеразы.