2) праймаза
3) ДНК-полимераза
4) тимидинкиназа (+)
Отмеченный вариант соответствует классической схеме активации ацикловира у чувствительных герпесвирусов. Ацикловир является ациклическим аналогом гуанозина и в инфицированной клетке первоначально превращается в ацикловир-монофосфат под действием вирус-специфической тимидинкиназы. Далее клеточные киназы последовательно образуют ди- и трифосфат; активный ацикловир-трифосфат конкурирует с дезоксигуанозинтрифосфатом и ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, вызывая преждевременное прекращение синтеза ДНК.
Хеликаза, праймаза и ДНК-полимераза также необходимы для репликации герпесвирусной ДНК, однако они не выполняют первичную активацию ацикловира. Хеликаза расплетает двуцепочечную ДНК, праймаза синтезирует РНК-затравки, а ДНК-полимераза удлиняет дочернюю цепь. Изменение или утрата активности вирусной тимидинкиназы снижает образование активного метаболита и является одним из механизмов устойчивости к ацикловиру.
Для HHV-6 требуется дополнительная терминологическая оговорка: у этого вируса отсутствует классическая тимидинкиназа, характерная для HSV-1, HSV-2 и вируса Varicella zoster. HHV-6 кодирует протеинкиназу U69, участвующую в активации некоторых нуклеозидных аналогов, прежде всего ганцикловира; поэтому чувствительность HHV-6 к ацикловиру невысока. Следовательно, в экзаменационной формулировке проверяется общий принцип вирус-зависимого первого фосфорилирования, обозначенный как активность тимидинкиназы, хотя для HHV-6 этот механизм нельзя трактовать буквально как наличие классической вирусной тимидинкиназы.
| Фермент или фактор | Основная функция | Связь с действием ацикловира |
|---|---|---|
| Вирусная тимидинкиназа | Первичное фосфорилирование ацикловира до монофосфата | Определяет селективность и начальную активацию препарата у чувствительных герпесвирусов |
| Клеточные киназы | Последовательное образование ди- и трифосфата | Формируют активную молекулу ацикловир-трифосфат |
| Вирусная ДНК-полимераза | Синтез дочерней вирусной ДНК | Мишень ацикловир-трифосфата; блокируется элонгация цепи |
| Хеликаза | Разделение цепей вирусной ДНК | Не участвует в фосфорилировании ацикловира |
| Праймаза | Синтез РНК-затравки для репликации | Не является ферментом активации препарата |
| Мутация вирусной киназы | Снижение или утрата фосфорилирующей активности | Один из механизмов резистентности к ацикловиру |
| HHV-6-протеинкиназа U69 | Фосфорилирование ряда нуклеозидных аналогов | Объясняет особенности чувствительности HHV-6; ацикловир обычно малоэффективен |
При клинически значимой инфекции или реактивации HHV-6 предпочтение обычно отдают препаратам с доказанной активностью, прежде всего ганцикловиру или фоскарнету, с учетом состояния пациента и токсичности терапии. Диагноз активной инфекции подтверждают количественной ПЦР в динамике, интерпретируя результат вместе с клиническими проявлениями и иммунным статусом. Обнаружение ДНК HHV-6 в цельной крови само по себе не всегда доказывает активную репликацию, поскольку возможно латентное или хромосомно интегрированное присутствие вирусного генома.