2) вирусы и клетки (+)
3) плазмы крови
4) вирусы
Ацикловир превращается в активный ацикловир-трифосфат поэтапно, поэтому в этом процессе участвуют как вирусные, так и клеточные ферменты. На первом, определяющем этапе вирусная тимидинкиназа герпесвирусов фосфорилирует препарат до ацикловир-монофосфата. В клетках, не инфицированных чувствительным герпесвирусом, этот этап происходит крайне неэффективно, что обусловливает преимущественную избирательность действия препарата.
Последующее образование ди- и трифосфатной форм обеспечивается уже клеточными нуклеозидмонофосфат- и нуклеозиддифосфаткиназами. Ацикловир-трифосфат конкурирует с дезоксигуанозинтрифосфатом за активный центр вирусной ДНК-полимеразы и включается в растущую вирусную ДНК, вызывая преждевременное прекращение цепи из-за отсутствия функциональной 3′-гидроксильной группы. Таким образом, правильным является сочетание вирусных и клеточных ферментов, а не участие только вируса или только клеток.
Наиболее выраженная активация характерна для вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов и вируса Varicella-zoster, кодирующих эффективную тимидинкиназу. Различия в чувствительности вирусов и возникновение резистентности могут быть связаны с мутациями гена вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы.
| Этап | Фермент | Источник фермента | Продукт | Значение |
|---|---|---|---|---|
| Первичное фосфорилирование | Тимидинкиназа | Вирусная, преимущественно у HSV-1, HSV-2 и VZV | Ацикловир-монофосфат | Ключевой этап селективной активации в инфицированной клетке |
| Вторичное фосфорилирование | Клеточная киназа монофосфатов | Ферменты клетки хозяина | Ацикловир-дифосфат | Продолжение превращения препарата в активный метаболит |
| Третичное фосфорилирование | Клеточная киназа дифосфатов | Ферменты клетки хозяина | Ацикловир-трифосфат | Образование фармакологически активной формы |
| Мишень препарата | Вирусная ДНК-полимераза | Вирус | Связывание ацикловир-трифосфата с ферментом | Конкурентное торможение синтеза вирусной ДНК |
| Включение в ДНК | Вирусная ДНК-полимераза | Вирус | Ацикловир в составе растущей цепи ДНК | Терминация цепи из-за отсутствия 3′-OH-группы |
| Механизм резистентности | Изменённая тимидинкиназа или ДНК-полимераза | Геном вируса | Недостаточная активация или снижение связывания препарата | Снижение чувствительности герпесвируса к ацикловиру |
Избирательность ацикловира определяется сочетанием вирусоспецифического первого этапа активации и более высокой чувствительности вирусной ДНК-полимеразы к трифосфату. Наибольший эффект достигается при начале терапии в ранние сроки репликации вируса. При отсутствии или изменении вирусной тимидинкиназы препарат может оставаться неактивным, несмотря на сохранность клеточных этапов фосфорилирования.