2) флагеллины
3) суперантигены
4) пептидогликаны
Эндотоксины, прежде всего липополисахарид (ЛПС) наружной мембраны грамотрицательных бактерий, являются типичными лигандами TLR4. Биологически активной частью ЛПС служит липид A. Распознавание происходит в составе комплекса LPS–LBP–CD14–MD-2, после чего активируется TLR4 и запускаются внутриклеточные сигнальные пути MyD88 и TRIF.
Активация TLR4 приводит к транслокации NF-κB и активации MAP-киназ, синтезу провоспалительных медиаторов TNF-α, IL-1β, IL-6, хемокинов, а также через TRIF — интерферонов I типа. Чрезмерная стимуляция этого рецептора вызывает системную воспалительную реакцию, эндотелиальную дисфункцию, гипотензию и может способствовать развитию септического шока. Флагеллины преимущественно распознаются TLR5, пептидогликаны — главным образом TLR2 в комплексе с TLR1 или TLR6, а суперантигены активируют Т-лимфоциты через одновременное связывание MHC II и Vβ-региона TCR, не являясь классическими лигандами TLR4.
| Микробный компонент | Основной рецептор | Источник | Ключевой результат распознавания |
|---|---|---|---|
| Липополисахарид, эндотоксин | TLR4/MD-2 при участии CD14 | Наружная мембрана грамотрицательных бактерий | Активация NF-κB, MAPK и TRIF; продукция TNF-α, IL-1β, IL-6 и интерферонов I типа |
| Флагеллин | TLR5 | Жгутики бактерий | Индукция провоспалительного ответа и хемокинов |
| Пептидогликан и бактериальные липопротеины | TLR2/TLR1 или TLR2/TLR6; также NOD1/NOD2 внутриклеточно | Клеточная стенка бактерий | Активация врождённого иммунитета и синтез воспалительных цитокинов |
| Суперантигены | Не TLR; MHC II и TCR Vβ | Некоторые стафилококки и стрептококки | Поликлональная активация Т-лимфоцитов и массивный выброс цитокинов |
| Двухцепочечная вирусная РНК | TLR3 | Вирусные частицы и репликационные промежуточные формы | Активация IRF3 и синтез интерферонов I типа |
| Одноцепочечная вирусная РНК | TLR7 и TLR8 | Эндосомы инфицированных или антигенпредставляющих клеток | Продукция интерферонов и провоспалительных цитокинов |
| Неметилированные CpG-мотивы ДНК | TLR9 | Бактериальная и вирусная ДНК | Активация плазмацитоидных дендритных клеток и синтез интерферона-α |
Таким образом, принадлежность эндотоксинов к лигандам TLR4 определяется структурой ЛПС и его способностью формировать сигнальный комплекс с MD-2 и CD14. TLR4 относится к рецепторам распознавания образов, выявляющим консервативные молекулярные структуры патогенов. Клиническая значимость его активации особенно велика при грамотрицательных инфекциях и системном воспалении. Различение лигандов TLR позволяет правильно связывать микробный фактор с типом врождённого иммунного ответа.