2) воздействия радиации
3) генетических нарушений (+)
4) иммунных нарушений в системе мать-плод
Первичные иммунодефициты, или врождённые ошибки иммунитета (ВОшИ), обусловлены генетическими дефектами, нарушающими развитие, дифференцировку или функционирование клеток и молекул иммунной системы. Причиной могут быть патогенные варианты генов, расположенных в аутосомах или половых хромосомах; заболевание наследуется по определённому типу либо возникает вследствие de novo-мутации. В ряде случаев дефект имеет полигенную или соматическую природу, поэтому отсутствие случаев заболевания в семье не исключает ВОшИ.
Клинические проявления определяются уровнем поражения иммунной системы: характерны рецидивирующие, тяжёлые или необычные инфекции, недостаточный ответ на стандартную антибактериальную терапию, персистирующий кандидоз, осложнения после вакцинации живыми вакцинами, аутоиммунные и аутовоспалительные заболевания, лимфопролиферация и повышенная частота опухолей. Инфекционные агенты, ионизирующее излучение, лекарственная иммуносупрессия, белково-энергетическая недостаточность и другие перечисленные воздействия могут вызывать вторичный иммунодефицит, но не являются первичной причиной генетически обусловленного дефекта.
Диагностика включает общий анализ крови с оценкой абсолютного числа лимфоцитов и нейтрофилов, количественное определение иммуноглобулинов, исследование субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитометрии, оценку специфического антительного ответа и активности системы комплемента. Для подтверждения этиологии применяют молекулярно-генетическое тестирование, включая панели генов и секвенирование экзома или генома. Тактика лечения зависит от молекулярного и иммунологического варианта: используются заместительная терапия иммуноглобулинами, противомикробная профилактика, таргетные препараты, а при тяжёлых формах комбинированного иммунодефицита — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
| Группа врождённых ошибок иммунитета | Основной механизм | Типичные клинические признаки | Ключевые диагностические показатели | Основной принцип лечения |
|---|---|---|---|---|
| Тяжёлые комбинированные иммунодефициты | Дефект Т-клеточного звена с вторичным нарушением гуморального ответа | Раннее начало тяжёлых бактериальных, вирусных и грибковых инфекций, хроническая диарея, задержка развития | Лимфопения, снижение или отсутствие Т-лимфоцитов, нарушение пролиферации лимфоцитов | Неотложная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, профилактика инфекций |
| Преимущественные дефекты антительного ответа | Нарушение созревания В-лимфоцитов или синтеза иммуноглобулинов | Рецидивирующие синуситы, отиты, бронхиты и пневмонии, преимущественно бактериальной природы | Снижение IgG и/или других классов иммуноглобулинов, слабый ответ на вакцинные антигены | Заместительная терапия внутривенными или подкожными иммуноглобулинами, вакцинация и антибактериальная профилактика по показаниям |
| Дефекты фагоцитоза | Нарушение хемотаксиса, внутриклеточного уничтожения микроорганизмов или формирования нейтрофильного ответа | Глубокие абсцессы, инфекции кожи и внутренних органов, плохое заживление ран, инфекции каталазоположительными бактериями и грибами | Нейтропения или нарушение оксидативного взрыва нейтрофилов, оцениваемое функциональными тестами | Антимикробная профилактика, гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, при отдельных формах — трансплантация |
| Дефекты системы комплемента | Недостаточность компонентов классического, альтернативного или терминального пути активации комплемента | Инвазивные инфекции Neisseria, рецидивирующие бактериальные инфекции или проявления аутоиммунитета | Изменение общей гемолитической активности комплемента и концентрации отдельных компонентов | Вакцинация против менингококка и пневмококка, антибактериальная профилактика, лечение инфекций |
| Синдромы иммунной дисрегуляции | Нарушение механизмов иммунной толерантности, апоптоза или регуляции активации лимфоцитов | Аутоиммунные цитопении, лимфопролиферация, спленомегалия, хроническое воспаление | Аутоантитела, цитопении, расширение отдельных клонов лимфоцитов, подтверждение патогенного генетического варианта | Иммуносупрессивная или таргетная терапия с учётом молекулярного дефекта |
| Дефекты врождённого иммунитета и предрасположенность к аутовоспалению | Нарушение распознавания патогенов, сигнальных путей интерферонов или регуляции воспаления | Рецидивирующие лихорадки, воспалительные атаки, тяжёлые инфекции отдельных возбудителей, иногда без выраженной лимфопении | Повышение маркеров воспаления, функциональные тесты врождённого иммунитета, генетическое исследование | Таргетные ингибиторы цитокинов или сигнальных путей, а также этиотропная противоинфекционная терапия |
Подозрение на врождённую ошибку иммунитета особенно важно при необычно раннем начале болезни, сочетании инфекций с аутоиммунными проявлениями или наличии семейных случаев. Генетическое подтверждение уточняет прогноз, позволяет выбрать таргетное лечение и провести обследование родственников. При выявлении патогенного варианта необходимы генетическое консультирование и оценка риска для будущего потомства.