2) галотана (+)
3) ксенона
4) севофлурана
Галотан — ингаляционный анестетик, классически связанный с редким, но потенциально смертельным лекарственно-индуцированным поражением печени. Тяжёлая форма, известная как галотановый гепатит II типа, протекает с массивным или субмассивным некрозом гепатоцитов и может быстро привести к острой печёночной недостаточности. Риск особенно возрастает при повторной экспозиции: тяжёлое поражение описывается примерно в 1 случае на 15 000 первых анестезий и приблизительно в 1 случае на 1 000 повторных воздействий.
Патогенез преимущественно иммунно-опосредованный. Значительная часть галотана метаболизируется в печени системой цитохрома P450, главным образом CYP2E1, с образованием реактивных трифторацетильных метаболитов. Они ковалентно связываются с белками гепатоцитов, формируя неоантигены; при сенсибилизации возникают антитела и клеточный иммунный ответ против модифицированных печёночных белков. Этим объясняются более высокий риск после повторной анестезии, а также лихорадка, сыпь и эозинофилия, иногда предшествующие развитию желтухи.
Клинически тяжёлое поражение обычно проявляется через 2–14 суток после анестезии выраженным повышением активности АЛТ и АСТ, гипербилирубинемией и относительно небольшим увеличением щелочной фосфатазы, что соответствует гепатоцеллюлярному типу повреждения. Прогрессирование коагулопатии и печёночной энцефалопатии у пациента без предшествующего цирроза указывает на формирование острой печёночной недостаточности. Новые ингаляционные анестетики также могут крайне редко вызывать лекарственное поражение печени, однако наиболее характерная и исторически наиболее значимая связь с фульминантным некрозом установлена именно для галотана.
| Состояние или препарат | Механизм и лабораторный профиль | Отличительные признаки |
|---|---|---|
| Галотановое поражение I типа | Лёгкое транзиторное повышение АЛТ и АСТ, вероятно связанное с метаболическим и гемодинамическим воздействием | Обычно бессимптомное, без желтухи и нарушения синтетической функции печени |
| Галотановый гепатит II типа | Иммунная реакция на трифторацетилированные белки; выраженный гепатоцеллюлярный цитолиз | Латентный период 2–14 суток, лихорадка, желтуха, возможные эозинофилия, энцефалопатия и коагулопатия |
| Ишемический гепатит | Резкое повышение аминотрансфераз вследствие гипоперфузии и гипоксии печени | Связь с шоком, тяжёлой гипотензией или гипоксемией; быстрое снижение ферментов после стабилизации гемодинамики |
| Острый вирусный гепатит | Гепатоцеллюлярный цитолиз с возможной гипербилирубинемией | Подтверждается вирусологическими маркерами; отсутствует специфическая временная связь с галотановой анестезией |
| Послеоперационный холестаз или обструкция желчных путей | Преимущественное повышение щелочной фосфатазы и γ-глутамилтрансферазы | Холестатический профиль; при механической обструкции выявляется расширение желчных протоков |
| Изофлуран и севофлуран | Метаболизируются значительно меньше галотана; клинически значимая гепатотоксичность встречается исключительно редко | Не являются типичным ответом на вопрос о классическом риске фульминантного некроза печени |
| Ксенон | Химически инертен и практически не подвергается печёночному метаболизму | Не образует реактивных метаболитов, характерных для иммунного галотанового гепатита |
При подозрении на галотановый гепатит необходимо исключить вирусные, ишемические, обструктивные и другие лекарственные причины поражения печени. Повторное применение галотана пациенту, перенёсшему такую реакцию, абсолютно недопустимо из-за риска ускоренного и более тяжёлого иммунного ответа. Лечение острой печёночной недостаточности проводится в отделении интенсивной терапии с коррекцией нарушений гемостаза, метаболических расстройств и энцефалопатии. При ухудшении синтетической функции печени требуется раннее направление в трансплантационный центр.