2) изолированное нарушение углеводного обмена (+)
3) сочетание сахарного диабета с кистозной дисплазией почек
4) сочетание сахарного диабета с нейросенсорной тугоухостью
Мутации в гене INS, кодирующем проинсулин, нарушают синтез, укладку и секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Накопление неправильно свернутого проинсулина вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, повреждение и постепенную утрату β-клеток. Поэтому заболевание обычно проявляется гипергликемией в первые 6 месяцев жизни и чаще имеет характер постоянного неонатального сахарного диабета.
Для INS-ассоциированного диабета типично преимущественно изолированное нарушение углеводного обмена без характерных пороков развития почек, выраженной экзокринной недостаточности поджелудочной железы, нейросенсорной тугоухости или другой системной симптоматики. Потребность в инсулинотерапии, напротив, обычно сохраняется, поскольку генетический дефект непосредственно ограничивает продукцию эндогенного инсулина. Диагноз подтверждают молекулярно-генетическим исследованием при раннем дебюте гипергликемии, особенно при отсутствии аутоиммунных маркеров сахарного диабета 1 типа.
Синдромное сочетание диабета с кистозными аномалиями почек более характерно для нарушений гена HNF1B, а сочетание с нейросенсорной тугоухостью — для митохондриальных форм диабета. Таким образом, отсутствие внесахарных проявлений при раннем инсулинодефицитном диабете соответствует фенотипу, наиболее характерному для мутаций INS.
| Генетическая форма | Основной механизм | Типичные клинические признаки | Принцип дифференциальной диагностики |
|---|---|---|---|
| INS-ассоциированный неонатальный диабет | Нарушение синтеза и укладки проинсулина, β-клеточная дисфункция | Ранний дебют, выраженная гипергликемия, преимущественно изолированный диабет | Мутация INS, низкий С-пептид, отсутствие характерного синдромного поражения органов |
| KCNJ11/ABCC8-ассоциированный диабет | Дефект АТФ-зависимого калиевого канала β-клетки | Постоянный или транзиторный диабет; при тяжёлом варианте возможны задержка развития, эпилепсия, мышечная слабость | Генетическое исследование; возможен перевод с инсулина на производные сульфонилмочевины |
| GATA6-ассоциированный диабет | Нарушение развития поджелудочной железы | Агенезия или гипоплазия железы, экзокринная недостаточность, врождённые пороки сердца | Сочетание диабета с мальабсорбцией и врождёнными аномалиями |
| HNF1B-ассоциированный диабет | Нарушение транскрипции генов развития почек и поджелудочной железы | Кисты или дисплазия почек, урогенитальные аномалии, гипомагниемия | Выявление структурных изменений почек и патогенного варианта HNF1B |
| Митохондриальный диабет | Нарушение окислительного фосфорилирования вследствие митохондриальных вариантов | Прогрессирующий диабет, нейросенсорная тугоухость, материнское наследование | Семейный анамнез по материнской линии, аудиологические нарушения, анализ митохондриальной ДНК |
| Диабет, связанный с нарушением 6q24 | Нарушение импринтинга в области 6q24 | Транзиторная гипергликемия, задержка внутриутробного роста, возможен рецидив позднее | Ремиссия в первые месяцы или годы жизни и молекулярное подтверждение дефекта 6q24 |
Неонатальный диабет, диагностированный до 6-месячного возраста, требует генетического обследования независимо от наличия аутоантител. При выявлении патогенного варианта INS основой лечения обычно является заместительная инсулинотерапия с регулярной оценкой гликемии, гликированного гемоглобина и остаточной секреции инсулина. Наблюдение должно включать контроль роста, питания и ранних осложнений хронической гипергликемии.