2) гиперпролактинемия
3) нарушение углеводного обмена
4) несахарный диабет
Гипогонадизм относится к известным эндокринным осложнениям терапии митотаном. Препарат обладает адренокортиколитическим и антистероидогенным действием, а также индуцирует печёночный метаболизм стероидных гормонов. У мужчин существенную роль играет повышение концентрации глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), вследствие чего снижается уровень биологически доступного тестостерона даже при нормальном или повышенном его общем содержании; дополнительно возможно угнетение функции клеток Лейдига. У женщин описываются снижение продукции половых стероидов, нарушения менструального цикла и овариальная дисфункция.
Клинически гипогонадизм проявляется снижением либидо, эректильной дисфункцией, олигоменореей или аменореей, бесплодием, задержкой либо остановкой полового развития у детей и подростков. Диагноз устанавливают с учётом клинических признаков и повторно определённых утренних концентраций половых гормонов: тестостерона у мальчиков и мужчин, эстрадиола у девочек и женщин; у мужчин целесообразно оценивать ГСПГ и расчётный свободный тестостерон. Определение ЛГ и ФСГ позволяет уточнить характер нарушения: повышение гонадотропинов указывает преимущественно на периферический гипогонадизм, а низкие или неадекватно нормальные значения — на центральный или сочетанный механизм.
Митотан значительно чаще вызывает недостаточность коры надпочечников, чем нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции пролактина или вазопрессина. Изменения углеводного обмена возможны вторично, например при гипокортицизме с развитием гипогликемии, однако они не являются наиболее специфичным проявлением препарата. Гиперпролактинемия и несахарный диабет требуют поиска самостоятельной гипофизарной, гипоталамической, лекарственной или иной причины.
| Состояние | Связь с митотаном | Основные диагностические признаки |
|---|---|---|
| Гипогонадизм | Характерное осложнение вследствие угнетения стероидогенеза, повышения ГСПГ и ускорения метаболизма половых гормонов | Низкий свободный тестостерон или эстрадиол, нарушения полового развития и репродуктивной функции; ЛГ и ФСГ оценивают для определения уровня поражения |
| Первичная недостаточность коры надпочечников | Очень частое прямое следствие адренокортиколитического действия препарата | Снижение утреннего кортизола, повышение АКТГ, слабость, похудение, гипотензия, гипонатриемия; требуется заместительная терапия глюкокортикоидами |
| Гиперпролактинемия | Не относится к типичной специфической токсичности митотана | Повышенный пролактин требует исключения беременности, лекарственного влияния, первичного гипотиреоза, почечной недостаточности и патологии гипофиза |
| Нарушения углеводного обмена | Возможны преимущественно вторично, на фоне гипокортицизма или основного онкологического заболевания | Глюкоза натощак, постпрандиальная гликемия и HbA1c оцениваются по показаниям; характер нарушения не специфичен для митотана |
| Несахарный диабет | Для митотана нехарактерен, поскольку препарат не поражает преимущественно нейрогипофиз | Полиурия с низкой осмоляльностью мочи, полидипсия, возможная гипернатриемия; необходима оценка осмоляльности плазмы и мочи, иногда МРТ гипоталамо-гипофизарной области |
| Нарушение пубертата у ребёнка | Может быть следствием гипогонадизма, хронической надпочечниковой недостаточности и тяжёлого основного заболевания | Оценивают стадию полового развития по Таннеру, скорость роста, костный возраст, ЛГ, ФСГ и половые стероиды с использованием возрастных и половых референсных интервалов |
При длительной терапии необходим регулярный контроль функции надпочечников и репродуктивной системы, поскольку гипогонадизм может развиваться постепенно и оставаться малосимптомным. У детей особенно важны динамика роста, костный возраст и темпы полового созревания. Заместительная терапия гидрокортизоном проводится по показаниям и не отменяется самостоятельно. Коррекция полового гормонального дефицита обсуждается после стабилизации основного заболевания и оценки риска рецидива опухоли.