2) повышенной чувствительностью органов-мишеней к действию паратгормона
3) резистентностью паращитовидных желез к уровню кальция крови
4) резистентностью органов-мишеней к действию паратгормона (+)
Псевдогипопаратиреоз представляет собой наследственное нарушение передачи сигнала паратгормона (ПТГ) в органах-мишенях, прежде всего в почках и костной ткани. При сохранной или повышенной секреции ПТГ его действие недостаточно: снижается реабсорбция кальция и подавляется выведение фосфатов почками, вследствие чего формируются гипокальциемия, гиперфосфатемия и компенсаторное повышение концентрации ПТГ. Таким образом, дефект локализуется не в паращитовидных железах, а на пострецепторном уровне клеток-мишеней.
Наиболее известный механизм связан с нарушением сигнального пути рецептора ПТГ через G-белок и аденилатциклазу с недостаточным образованием цАМФ. При псевдогипопаратиреозе 1а/1с, обусловленном инактивирующими изменениями гена GNAS, может выявляться фенотип наследственной остеодистрофии Олбрайта: низкий рост, укорочение IV–V пястных и плюсневых костей, округлое лицо, ожирение, подкожные оссификаты. Возможна также резистентность к другим гормонам, в частности к ТТГ, гонадотропинам и ГРРГ.
Диагноз предполагают при сочетании гипокальциемии, гиперфосфатемии и повышенного ПТГ после исключения дефицита витамина D и хронической болезни почек. При классическом исследовании с экзогенным ПТГ выявляется сниженный фосфатурический ответ; для типа 1 характерно также недостаточное увеличение экскреции цАМФ, а при типе 2 цАМФ-ответ обычно сохранён, но отсутствует последующее фосфатурическое действие. В современной классификации эти состояния объединяют в группу нарушений передачи сигнала ПТГ/ПТГ-подобного пептида (iPPSD), а молекулярно-генетическое и эпигенетическое исследование уточняет вариант заболевания.
| Состояние | Уровень ПТГ | Кальций и фосфаты | Механизм или фенотип | Ответ на введение ПТГ |
|---|---|---|---|---|
| Псевдогипопаратиреоз в целом | Повышен | Гипокальциемия, гиперфосфатемия | Резистентность органов-мишеней к ПТГ | Фосфатурический ответ снижен или отсутствует |
| Тип 1а/1с | Повышен; возможна резистентность к нескольким гормонам | Гипокальциемия и гиперфосфатемия | Дефект GNAS, сниженная активность Gsα; остеодистрофия Олбрайта | Снижены цАМФ- и фосфатурический ответы |
| Тип 1b | Повышен | Гипокальциемия и гиперфосфатемия | Нарушение метилирования области GNAS; преимущественно почечная резистентность | Снижено образование цАМФ и выведение фосфатов |
| Тип 2 | Повышен | Гипокальциемия и гиперфосфатемия | Дефект передачи сигнала ниже уровня образования цАМФ | ЦАМФ-ответ сохранён, фосфатурический ответ отсутствует |
| Первичный гипопаратиреоз | Низок или неадекватно нормален | Гипокальциемия, гиперфосфатемия | Недостаточная продукция ПТГ паращитовидными железами | Действие экзогенного ПТГ на органы-мишени сохранено |
| Псевдопсевдогипопаратиреоз | Обычно нормален | Нормальные показатели кальция и фосфатов | Фенотип остеодистрофии Олбрайта без гормональной резистентности | Фосфатурический ответ сохранён |
| Ключевой лабораторный критерий | ПТГ повышен | Кальций снижен, фосфаты повышены | Сочетание отражает не дефицит ПТГ, а его неэффективность | Подтверждается функциональным и/или генетическим исследованием |
Лечение направлено на коррекцию гипокальциемии и гиперфосфатемии с помощью препаратов кальция и активных метаболитов витамина D, преимущественно кальцитриола. Целесообразно поддерживать концентрацию кальция в безопасном целевом диапазоне и не допускать чрезмерного повышения ПТГ, гиперкальциурии и нефрокальциноза. При множественной гормональной резистентности дополнительно оценивают функцию щитовидной железы, гонад и других эндокринных осей. При подтверждённом генетическом варианте необходимы медико-генетическое консультирование и обследование родственников по показаниям.