2) THRB (+)
3) IYD
4) CYP21
Резистентность к тиреоидным гормонам типа β (RTHβ) связана с гетерозиготными патогенными вариантами гена THRB, кодирующего ядерный рецептор тиреоидных гормонов TRβ. Чаще всего мутации расположены в домене связывания гормона или в области, участвующей в регуляции транскрипции, и оказывают доминантно-негативное действие. В результате ткани становятся менее чувствительными к тироксину и трийодтиронину, несмотря на их повышенную концентрацию в крови.
Ключевой лабораторный признак RTHβ — повышение свободных T4 и T3 при отсутствии адекватного подавления ТТГ: его уровень обычно нормальный или слегка повышенный. Нарушение отрицательной обратной связи на гипофиз приводит к сохранению секреции ТТГ и может вызывать диффузный зоб, тогда как сохраненная или различная по степени чувствительность периферических тканей обусловливает вариабельную клиническую картину. Возможны тахикардия, эмоциональная лабильность и гиперактивность, но также утомляемость, задержка роста или отсутствие выраженных симптомов.
Диагноз подтверждают молекулярно-генетическим исследованием THRB после исключения аналитической интерференции, тиреотропиномы и состояний с нарушением транспорта тиреоидных гормонов. В отличие от первичного тиреотоксикоза, при RTHβ не следует назначать тиреостатики только на основании повышенных T4 и T3: лечение индивидуализируют, чаще применяют β-адреноблокаторы при тахикардии, а бессимптомных пациентов наблюдают. Остальные указанные гены относятся преимущественно к синтезу или метаболизму гормонов и не кодируют тиреоидный рецептор.
| Состояние | Генетический или патофизиологический дефект | Типичный гормональный профиль | Дифференциальные признаки |
|---|---|---|---|
| RTHβ | Патогенный вариант THRB, снижение чувствительности тканей к T3 и T4 | Свободные T4 и T3 повышены, ТТГ нормальный или повышен, не подавлен | Вариабельные симптомы, возможен зоб; подтверждение — выявление варианта THRB |
| RTHα | Патогенный вариант THRA, преимущественная резистентность тканей к действию TRα | Свободный T4 низкий или на нижней границе, T3 относительно повышен, ТТГ обычно нормальный | Брадикардия, запоры, задержка костного созревания, особенности роста и развития |
| Болезнь Грейвса | Аутоантитела стимулируют рецептор ТТГ | T4 и T3 повышены, ТТГ подавлен | Положительные антитела к рецептору ТТГ, клинический тиреотоксикоз, усиление кровотока в щитовидной железе |
| Тиреотропинома | ТТГ-секретирующая аденома гипофиза | T4 и T3 повышены, ТТГ не подавлен | Аденома по МРТ, часто повышены α-субъединица гликопротеиновых гормонов и маркеры действия гормонов; отсутствует вариант THRB |
| Аналитическая интерференция | Влияние гетерофильных антител, биотина или особенностей иммунологического метода | Несогласованные результаты, профиль может меняться при использовании другого анализатора | Повторное исследование альтернативным методом устраняет или существенно изменяет лабораторную аномалию |
| Семейная дисальбуминемическая гипертироксинемия | Вариант альбумина с повышенным связыванием тироксина | Преимущественно повышен общий T4, свободные гормоны и ТТГ обычно нормальны | Эутиреоз, семейный характер, отсутствие клинических признаков резистентности |
Наличие повышенных свободных тиреоидных гормонов при несупрессированном ТТГ должно рассматриваться как лабораторный синдром, требующий последовательной дифференциальной диагностики. Семейный анамнез и обследование родственников повышают вероятность наследственной формы RTHβ, однако отсутствие семейных случаев не исключает de novo-мутацию. Генетическое подтверждение важно для предотвращения ошибочной терапии тиреостатиками или радиоактивным йодом. Тактика наблюдения определяется клиническим фенотипом, возрастом и выраженностью сердечно-сосудистых и нейропсихических проявлений.