2) наследственный синдром с аутосомно-доминантным типом наследования, включающий медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому, гиперпаратиреоз или аденомы паращитовидных желез и иногда кожный амилоидоз
3) факоматоз с аутосомно-доминантным типом наследования, проявляющийся формированием ангиоматозных, ангиоретикулематозных и кистозных образований сетчатки глаз, центральной нервной системы и внутренних органов (+)
4) аутосомно-доминантный синдром, включающий медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому, множественные невромы слизистых оболочек и кишечные ганглионевромы
Синдром Хиппеля—Линдау представляет собой наследственный опухолевый синдром с аутосомно-доминантным типом передачи, традиционно относимый к факоматозам. Его характерными проявлениями являются множественные гемангиобластомы сетчатки, головного и спинного мозга, а также кистозные и опухолевые поражения внутренних органов. Поэтому описание ангиоматозных, ангиоретикулематозных и кистозных образований наиболее точно отражает клинико-морфологическую сущность заболевания.
Причиной синдрома служит герминальный патогенный вариант гена-супрессора опухолевого роста VHL, расположенного на коротком плече хромосомы 3. Утрата функции белка pVHL нарушает деградацию факторов, индуцируемых гипоксией, прежде всего HIF-1α и HIF-2α. Их накопление активирует экспрессию VEGF, PDGF, эритропоэтина и других факторов, стимулирующих ангиогенез и клеточную пролиферацию, что объясняет выраженную васкуляризацию VHL-ассоциированных новообразований.
Помимо гемангиобластом, у пациентов повышен риск светлоклеточного почечно-клеточного рака, феохромоцитомы и параганглиомы, нейроэндокринных опухолей и кист поджелудочной железы, опухолей эндолимфатического мешка. Диагноз подтверждают выявлением патогенного варианта VHL; при отягощённом семейном анамнезе диагностически значимым может быть уже одно типичное проявление. В детской эндокринологии особое значение имеет раннее выявление феохромоцитомы, которая может проявляться артериальной гипертензией, тахикардией, головной болью и приступами потливости.
| Синдром | Генетическая основа | Ключевые проявления | Дифференциальный признак |
|---|---|---|---|
| Синдром Хиппеля—Линдау | Патогенные варианты VHL, аутосомно-доминантное наследование | Гемангиобластомы сетчатки и ЦНС, светлоклеточный рак почки, феохромоцитома, кисты и опухоли поджелудочной железы | Сочетание высоковаскуляризированных опухолей и множественных висцеральных кист |
| Нейрофиброматоз 1-го типа | Патогенные варианты NF1, аутосомно-доминантное наследование | Пятна кофе с молоком , нейрофибромы, глиомы зрительных путей, костные дисплазии | Преобладают кожные пигментные изменения и опухоли оболочек периферических нервов |
| Множественная эндокринная неоплазия 2A | Активирующие варианты RET, аутосомно-доминантное наследование | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, первичный гиперпаратиреоз | Типична триада эндокринных опухолей без гемангиобластом сетчатки и ЦНС |
| Множественная эндокринная неоплазия 2B | Активирующие варианты RET, аутосомно-доминантное наследование | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, невромы слизистых, кишечный ганглионевроматоз | Характерны марфаноидный фенотип и множественные невромы слизистых оболочек |
| Туберозный склероз | Патогенные варианты TSC1 или TSC2, аутосомно-доминантное наследование | Кортикальные туберы, субэпендимальные опухоли, ангиомиолипомы почек, кожные ангиофибромы | Преобладают гамартомы, эпилепсия и характерные кожные признаки |
Носителям патогенного варианта VHL требуется пожизненное мультидисциплинарное наблюдение с регулярным офтальмологическим осмотром, контролем артериального давления и метанефринов, а также визуализацией ЦНС, почек и органов брюшной полости. Начало и периодичность обследований определяются возрастом и семейным фенотипом заболевания. Раннее выявление опухолей позволяет выполнить органосохраняющее лечение до развития неврологических, зрительных или онкологических осложнений. При обнаружении феохромоцитомы её необходимо исключить или стабилизировать до любых плановых оперативных вмешательств.