2) инсулина (+)
3) АКТГ
4) кортизола
Врожденный гиперинсулинизм — состояние, при котором β-клетки поджелудочной железы продолжают секретировать инсулин неадекватно уровню глюкозы крови. В норме гипогликемия практически полностью подавляет секрецию инсулина, однако при данном заболевании этот механизм нарушен. Избыточный инсулин усиливает утилизацию глюкозы тканями, подавляет гликогенолиз и глюконеогенез в печени, а также блокирует липолиз и кетогенез, поэтому мозг лишается не только глюкозы, но и альтернативных энергетических субстратов.
Клинически заболевание проявляется повторными эпизодами гипогликемии: у новорожденных возможны вялость, плохое сосание, апноэ, гипотония и судороги, у детей старшего возраста — потливость, тремор, раздражительность, нарушения сознания и нейрогликопенические симптомы. Диагноз подтверждают исследованием критической пробы во время гипогликемии: концентрация инсулина и С-пептида остается определяемой, несмотря на низкую гликемию, отсутствуют адекватные кетоновые тела и свободные жирные кислоты, а введение глюкагона вызывает выраженное повышение глюкозы. Даже невысокий уровень инсулина расценивается как неадекватный, если он сохраняется при гипогликемии.
Причиной могут быть инактивирующие мутации генов каналов, регулирующих секрецию инсулина, прежде всего ABCC8 и KCNJ11, а также изменения генов GCK, GLUD1 и других белков β-клетки. По распространенности поражения поджелудочной железы выделяют фокальную форму, связанную с локальным аденоматозным поражением, и диффузную, при которой нарушена функция большинства β-клеток; отдельно рассматривают транзиторный гиперинсулинизм новорожденных. Таким образом, ключевым патофизиологическим признаком заболевания является именно неадекватная секреция инсулина, а не первичный дефект глюкагона, АКТГ или кортизола.
| Состояние | Инсулин и С-пептид во время гипогликемии | Кетоновые тела и свободные жирные кислоты | Дополнительные диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Врожденный гиперинсулинизм | Инсулин неадекватно определяется или повышен; С-пептид сохранен | β-гидроксибутират обычно <1,8 ммоль/л, свободные жирные кислоты подавлены | Подъем глюкозы после глюкагона обычно ≥1,7 ммоль/л; возможны рецидивы с раннего возраста |
| Введение экзогенного инсулина | Инсулин повышен, С-пептид снижен или отсутствует | Кетогенез и липолиз подавлены | Важны анамнез, определение антител и несоответствие уровней инсулина и С-пептида |
| Прием производных сульфонилмочевины | Инсулин и С-пептид повышены или неадекватно определяются | Кетоновые тела и свободные жирные кислоты снижены | Положительный токсикологический скрининг; клинически может имитировать врожденный гиперинсулинизм |
| Дефекты окисления жирных кислот | Инсулин подавлен | Гипокетотическая гипогликемия, свободные жирные кислоты часто повышены | Изменения профиля ацилкарнитинов, возможны кардиомиопатия, миопатия и поражение печени |
| Недостаточность кортизола или гормона роста | Инсулин обычно подавлен | Кетоз может быть сохранен или выражен умеренно | Сниженные уровни кортизола или гормона роста, возможны другие признаки гипопитуитаризма или надпочечниковой недостаточности |
| Голодание или недостаточное поступление пищи | Инсулин физиологически низкий | Повышены кетоновые тела и свободные жирные кислоты | Наличие кетоза отражает сохраненную контррегуляторную адаптацию |
Основная лечебная задача заключается в предотвращении повторной гипогликемии и повреждения центральной нервной системы. Для купирования эпизода используют глюкозу, при необходимости — глюкагон; длительная терапия часто начинается с диазоксида, подавляющего секрецию инсулина через АТФ-зависимые калиевые каналы. При неэффективности медикаментозного лечения применяют аналоги соматостатина и рассматривают хирургическую тактику. При подозрении на фокальную форму генетическое исследование и ПЭТ/КТ с 18F-ДОФА помогают локализовать поражение и выбрать органосохраняющее вмешательство.