2) (2;5) (+)
3) (9;22)
4) (8;14)
Для системной анапластической крупноклеточной лимфомы характерна транслокация t(2;5)(p23;q35), приводящая к слиянию гена ALK на 2p23 с геном NPM1 (нуклеофозмин) на 5q35. Образующийся химерный белок NPM–ALK обладает конститутивной тирозинкиназной активностью и активирует сигнальные пути JAK/STAT, RAS/MAPK и PI3K/AKT, что поддерживает пролиферацию и выживание опухолевых клеток. Поэтому правильным является вариант, соответствующий t(2;5).
Наиболее типична ALK-положительная системная форма, особенно у детей и подростков. В опухолевой ткани выявляются крупные анапластические клетки, часто с эксцентрично расположенным ядром и характерными подковообразными или почковидными контурами; практически постоянным иммуногистохимическим признаком служит сильная экспрессия CD30. Экспрессия Т-клеточных антигенов может быть неполной или утраченной, поэтому для подтверждения диагноза учитывают совокупность морфологических, иммунofenотипических и молекулярно-генетических данных.
Выявление ALK-перестройки проводят иммуногистохимически, методом FISH, ПЦР или секвенированием; обнаружение t(2;5) поддерживает диагноз ALK-положительной системной анапластической крупноклеточной лимфомы, но отсутствие именно этой транслокации не исключает ALK-положительный вариант, поскольку возможны другие партнёры гена ALK. Остальные указанные хромосомные перестройки типичны для других опухолей: t(4;11) — для части острых лимфобластных лейкозов, t(9;22) — для BCR::ABL1-положительных лейкозов, t(8;14) — для лимфомы Беркитта.
| Признак | Системная ALK-положительная анапластическая крупноклеточная лимфома | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Основная перестройка | t(2;5)(p23;q35), NPM1::ALK | Вызывает конститутивную активацию тирозинкиназы ALK |
| Морфология | Крупные анапластические клетки, подковообразные или почковидные ядра, выраженный плеоморфизм | Поддерживает распознавание опухоли в биопсийном материале |
| Иммунophenотип | Диффузная сильная экспрессия CD30, ядерно-цитоплазматическая или цитоплазматическая экспрессия ALK | Сочетание CD30 и ALK является ключевым для ALK-положительного варианта |
| Т-клеточные маркеры | CD2, CD3, CD4, CD5 и другие могут экспрессироваться вариабельно или отсутствовать | Отсутствие части Т-клеточных антигенов не исключает диагноз |
| Клиническая форма | Системное поражение лимфатических узлов с возможным вовлечением кожи, костей, лёгких, печени или костного мозга | Отличает системную форму от первичной кожной анапластической лимфомы |
| Дифференциальные перестройки | t(4;11) — KMT2A::AFF1; t(9;22) — BCR::ABL1; t(8;14) — MYC::IGH | Эти аномалии характерны преимущественно для лейкозов или В-клеточной лимфомы Беркитта |
В современной классификации диагноз системной анапластической крупноклеточной лимфомы устанавливают с учётом клинического распространения, морфологии и иммунophenотипа, а не только по результату цитогенетического исследования. ALK-положительные опухоли у детей обычно имеют более благоприятный прогноз, чем ALK-отрицательные, хотя течение зависит от стадии и факторов риска. Молекулярное подтверждение ALK-перестройки имеет также терапевтическое значение, поскольку при рецидивном или рефрактерном течении могут применяться ингибиторы ALK, например кризотиниб.