2) t(4;11)
3) t(9;22) (+)
4) t(11;19)
Правильный ответ — t(9;22)(q34;q11), формирующая филадельфийскую хромосому и химерный ген BCR::ABL1. В результате слияния участка BCR с тирозинкиназным доменом ABL1 образуется конститутивно активный белок, который непрерывно передаёт сигналы пролиферации и подавляет апоптоз через пути RAS/MAPK, PI3K/AKT и JAK/STAT. Такая молекулярная зависимость опухолевых клеток является основанием для включения ингибиторов тирозинкиназ в протокол лечения Ph-положительного В-клеточного ОЛЛ.
К препаратам этой группы относятся иматиниб и дазатиниб; при отдельных мутациях или резистентности могут рассматриваться более активные ингибиторы, включая понатиниб. В детской практике тирозинкиназный ингибитор обычно назначают одновременно с интенсивной полихимиотерапией, а не вместо неё. Выбор препарата, длительность терапии и необходимость трансплантации гемопоэтических стволовых клеток определяются протоколом, молекулярным ответом и уровнем минимальной остаточной болезни.
Наличие BCR::ABL1 подтверждают цитогенетически или молекулярно: кариотипированием, FISH, RT-PCR либо методами секвенирования. Для ОЛЛ чаще характерен транскрипт p190, реже p210; одного иммунofenотипа недостаточно для установления этого подтипа. Остальные указанные транслокации имеют иные молекулярные последствия и не создают мишени для стандартной терапии ингибиторами ABL-тирозинкиназы.
| Транслокация | Основной химерный ген | Клинико-биологическое значение | Роль ингибиторов тирозинкиназ |
|---|---|---|---|
| t(9;22)(q34;q11) | BCR::ABL1 | Ph-положительный В-клеточный ОЛЛ; конститутивная активность тирозинкиназы ABL1, высокий риск без таргетной терапии | Показаны иматиниб, дазатиниб и другие препараты по показаниям в сочетании с полихимиотерапией |
| t(12;21)(p13;q22) | ETV6::RUNX1 | Частый подтип В-клеточного ОЛЛ у детей, обычно связан с благоприятным прогнозом и хорошим ответом на химиотерапию | Специфическая терапия ингибиторами ABL не показана |
| t(4;11)(q21;q23) | KMT2A::AFF1 | Чаще встречается у младенцев, относится к группе высокого риска, нередко сопровождается pro-B-фенотипом | Ингибиторы тирозинкиназ не являются стандартной таргетной терапией данного варианта |
| t(11;19)(q23;p13) | Чаще KMT2A::MLLT1 | Генетически неоднородный вариант ОЛЛ, часто с неблагоприятными клиническими характеристиками | Решение о лечении основывается на протоколе риска; рутинное применение ингибиторов ABL не предусмотрено |
| Подтверждение Ph-положительного ОЛЛ | Выявление перестройки BCR::ABL1 | Кариотип может обнаружить t(9;22), а FISH и RT-PCR выявляют криптические или малые клональные перестройки | Молекулярная верификация необходима для назначения и последующего мониторинга таргетной терапии |
| Оценка эффективности лечения | Количественное определение транскрипта BCR::ABL1 и исследование МОРБ | Снижение молекулярной нагрузки отражает глубину ответа и помогает выявить раннюю резистентность | Результаты могут определять смену ингибитора, интенсификацию лечения или показания к трансплантации |
Терапевтическая ценность t(9;22) определяется не самим фактом хромосомной перестройки, а образованием активного белка BCR::ABL1. При недостаточном молекулярном ответе необходимо исключать мутации тирозинкиназного домена ABL1, включая мутацию T315I, способную вызывать лекарственную устойчивость. Поэтому мониторинг транскрипта BCR::ABL1 и минимальной остаточной болезни является обязательной частью ведения таких пациентов. Другие перечисленные генетические варианты требуют стратификации риска иного типа, но не служат основанием для назначения ABL-ингибиторов.