2) анемия Фанкони
3) синдром Луи ‒ Бар (атаксия телеангиоэктазия)
4) муковисцидоз (+)
Муковисцидоз — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное патогенными вариантами гена CFTR, кодирующего трансмембранный регулятор трансэпителиального транспорта хлоридов. Дефект белка приводит к образованию вязкого секрета, поражению бронхолёгочной системы, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, хроническим синуситам и нарушению репродуктивной функции. Муковисцидоз не относится к наследственным синдромам, для которых характерна выраженная предрасположенность к лейкозам, лимфомам или другим гемобластозам.
Диагноз подтверждают повышением концентрации хлоридов в потовой жидкости: результат не менее 60 ммоль/л при повторном исследовании в сочетании с типичными клиническими проявлениями или выявлением двух патогенных вариантов CFTR. Основу лечения составляют муколитическая и ингаляционная терапия, кинезитерапия, антибактериальное лечение инфекционных обострений, заместительная терапия панкреатическими ферментами и, при наличии показаний, препараты, корректирующие функцию CFTR. Эти особенности отражают нарушение ионного транспорта, а не дефект репарации ДНК или иммунологического надзора, поэтому муковисцидоз является правильным вариантом.
Напротив, при синдроме Дауна повышена частота острого лимфобластного лейкоза и миелоидных неоплазий, включая транзиторное аномальное миелопоэзное состояние у новорождённых. При анемии Фанкони нарушена репарация межцепочечных сшивок ДНК, что обусловливает костномозговую недостаточность и высокий риск миelodиспластического синдрома, острого миелоидного лейкоза и солидных опухолей. При атаксии-телеангиэктазии дефект белка ATM нарушает ответ на повреждение двунитевой ДНК и сочетается с иммунодефицитом, поэтому возрастает риск лимфоидных и других злокачественных заболеваний.
| Заболевание | Основной молекулярный дефект | Ключевые клинические признаки | Связь с онкогематологическими заболеваниями |
|---|---|---|---|
| Муковисцидоз | Патогенные варианты CFTR; нарушение транспорта хлоридов и гидратации секрета | Рецидивирующие бронхолёгочные инфекции, бронхоэктазы, панкреатическая недостаточность, мужское бесплодие | Не является синдромом с характерной высокой предрасположенностью к гемобластозам; возможны иные опухолевые риски, особенно после трансплантации |
| Синдром Дауна | Трисомия 21-й хромосомы или мозаицизм | Дисморфические признаки, гипотония, интеллектуальные нарушения, врождённые пороки сердца | Повышен риск острого лимфобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза и транзиторного аномального миелопоэза |
| Анемия Фанкони | Дефект механизмов репарации повреждений и межцепочечных сшивок ДНК | Врожденные аномалии, гиперпигментация, прогрессирующая панцитопения и костномозговая недостаточность | Высокий риск миелодиспластического синдрома, острого миелоидного лейкоза и плоскоклеточных карцином |
| Атаксия-телеангиэктазия | Патогенные варианты ATM; нарушение ответа на двунитевые разрывы ДНК | Прогрессирующая мозжечковая атаксия, телеангиэктазии, иммунодефицит, повышенный уровень альфа-фетопротеина | Повышен риск лимфом и лейкозов, особенно лимфоидного происхождения |
| Диагностический критерий муковисцидоза | Подтверждение нарушения функции CFTR | Хлориды пота ≥60 ммоль/л при повторном тестировании и/или два патогенных варианта CFTR | Диагностический тест не указывает на наличие синдрома наследственной онкопредрасположенности |
| Принцип дифференциации | Секреторная дисфункция при муковисцидозе противопоставляется дефектам репарации ДНК и хромосомной стабильности | Преимущественно поражаются дыхательная и пищеварительная системы | Риск гемобластозов определяется прежде всего геномной нестабильностью, нарушением репарации или иммунного надзора |
Таким образом, наличие наследственного характера само по себе не означает повышенного риска онкогематологических заболеваний. Наиболее значимыми механизмами такой предрасположенности являются хромосомная нестабильность, дефекты репарации ДНК и иммунодефицит. При муковисцидозе ведущая проблема связана с нарушением функции эпителия и хроническим инфекционно-воспалительным поражением органов, а не с развитием гемобластозов.