2) метотрексата, парацетамола, маннитола
3) амикацина, ванкомицина, амфотерицина В (+)
4) месны, парацетамола, маннитола
Цисплатин обладает выраженной дозозависимой нефротоксичностью: он повреждает эпителий проксимальных канальцев, вызывает внутрипочечную вазоконстрикцию, образование активных форм кислорода и нарушение реабсорбции электролитов. На этом фоне аминогликозиды, ванкомицин и амфотерицин B оказывают самостоятельное токсическое воздействие на почки, поэтому их сочетание с цисплатином приводит к аддитивному, а иногда и синергичному увеличению риска острого повреждения почек.
Амикацин дополнительно способен усиливать ототоксичность цисплатина, проявляющуюся двусторонним высокочастотным сенсоневральным снижением слуха. Амфотерицин B повреждает клеточные мембраны канальцев и вызывает потерю калия и магния, а ванкомицин может индуцировать острый тубулоинтерстициальный нефрит или острый тубулярный некроз; вероятность этих осложнений возрастает при высоких дозах, обезвоживании и длительной терапии. Поэтому при такой комбинации необходимы исходная и динамическая оценка креатинина, расчет скорости клубочковой фильтрации, контроль диуреза, калия и магния, а при применении амикацина — аудиометрия.
Месна преимущественно предупреждает геморрагический цистит, связанный с акролеином при терапии ифосфамидом и циклофосфамидом, и не устраняет канальцевую токсичность цисплатина. Маннитол иногда используют для форсирования диуреза в составе нефропротективных мероприятий, однако его назначение не отменяет риск повреждения почек. Парацетамол и флуконазол не относятся к препаратам, наиболее характерно усиливающим ключевую нефро- и ототоксичность цисплатина.
| Компонент сочетания | Основной механизм токсичности | Наиболее вероятные проявления | Контроль и профилактика |
|---|---|---|---|
| Цисплатин | Повреждение проксимальных канальцев, оксидативный стресс, снижение почечного кровотока | Острое повреждение почек, гипомагниемия, гипокалиемия; кумулятивная ототоксичность | Гидратация, контроль диуреза, креатинина, СКФ и электролитов; аудиометрия |
| Амикацин | Накопление в эпителии канальцев и волосковых клетках внутреннего уха | Нефротоксичность и двусторонняя высокочастотная сенсоневральная тугоухость | Расчет дозы по функции почек, терапевтический лекарственный мониторинг, аудиометрия |
| Ванкомицин | Оксидативное повреждение канальцев; возможен тубулоинтерстициальный нефрит | Рост креатинина, снижение СКФ, олигурия; риск выше при высоких остаточных концентрациях | Контроль AUC или остаточной концентрации, креатинина и диуреза; исключение других нефротоксинов |
| Амфотерицин B | Повреждение канальцевых мембран и усиление потерь электролитов | Острое повреждение почек, гипокалиемия, гипомагниемия, полиурия | Гидратация по показаниям, мониторинг функции почек и электролитов, выбор липидной формы при необходимости |
| Месна | Связывание акролеина в моче | Профилактика геморрагического цистита, но не нефротоксичности цисплатина | Применяется при соответствующих алкилирующих препаратах; не рассматривается как нефропротектор цисплатина |
| Международные критерии острого повреждения почек | Оценивают динамику креатинина и диуреза | Повышение креатинина не менее чем на 26,5 мкмоль/л за 48 часов, на 1,5 раза за 7 суток или диурез менее 0,5 мл/кг/ч в течение 6 часов соответствует критериям KDIGO | При ухудшении показателей — пересмотр доз, отмена сочетанных нефротоксинов и консультация нефролога |
Таким образом, отмеченная комбинация опасна прежде всего суммированием нефротоксического действия, а при участии амикацина — также ототоксичности. До начала лечения следует оценить гидратацию, функцию почек и электролитный профиль, а дозы препаратов корректировать с учетом клиренса креатинина. При клинически значимом ухудшении функции почек требуется немедленная переоценка противоинфекционной схемы и режима введения цисплатина.