2) локализацию участка разрыва короткого плеча 9 хромосомы
3) локализацию участка разрыва короткого плеча 22 хромосомы
4) характеристику вовлеченной тирозинкиназы
Обозначения p190, p210 и p230 характеризуют приблизительную молекулярную массу химерного белка BCR::ABL1, выраженную в килодальтонах. Возникающий при реципрокной транслокации t(9;22)(q34;q11.2) ген BCR::ABL1 кодирует конститутивно активную тирозинкиназу, но вариант белка зависит от того, в каком участке гена BCR произошёл разрыв и какие экзоны соединились с геном ABL1.
Белок p190 обычно соответствует транскрипту e1a2 и чаще выявляется при Ph-положительном остром лимфобластном лейкозе. Белок p210, кодируемый преимущественно транскриптами e13a2 или e14a2, является типичным вариантом для хронического миелоидного лейкоза, хотя может встречаться и при остром лимфобластном лейкозе. Белок p230 связан с транскриптом e19a2, встречается редко и может наблюдаться при вариантах миелопролиферативного заболевания с нейтрофилией.
Таким образом, числовой индекс в обозначении прямо указывает на примерную массу продукта слияния, а не на локализацию разрыва на коротком плече хромосомы и не на отдельную характеристику тирозинкиназы. Точный вариант транскрипта устанавливают методом обратной транскрипции с последующей полимеразной цепной реакцией, количественной ПЦР или секвенированием; цитогенетическое выявление Ph-хромосомы само по себе не всегда определяет молекулярный изоформ.
| Изоформ BCR::ABL1 | Типичный транскрипт | Участок разрыва в BCR | Наиболее характерная клиническая связь | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|---|
| p190 | e1a2 | Минорная область кластеризации разрывов (m-bcr) | Ph-положительный острый лимфобластный лейкоз, особенно В-клеточный | Подтверждает наличие соответствующего варианта BCR::ABL1 при молекулярном исследовании |
| p210 | e13a2 или e14a2 | Мажорная область кластеризации разрывов (M-bcr) | Хронический миелоидный лейкоз; также возможен Ph-положительный острый лимфобластный лейкоз | Наиболее распространённый вариант; используется для количественного мониторинга минимальной остаточной болезни |
| p230 | e19a2 | Микрообласть кластеризации разрывов (μ-bcr) | Редкие миелопролиферативные варианты с выраженной нейтрофилией и относительно вялым течением | Требует применения праймеров, рассчитанных на редкий транскрипт; стандартное исследование p210 может его не выявить |
| Общий молекулярный субстрат | Слияние BCR с ABL1 | t(9;22)(q34;q11.2), формирование дериватной хромосомы 22 | Миелоидные и лимфоидные неоплазии с активацией сигнальных путей пролиферации | Конститутивная активность тирозинкиназы BCR::ABL1 является терапевтической мишенью |
| Морфологический и клинический контекст | Не определяется только размером белка | Зависит от типа клеток и дополнительных генетических изменений | Фаза хронического миелолейкоза, бластный криз или острый лейкоз | Изоформ не заменяет оценку общего анализа крови, миелограммы, иммунофенотипа и цитогенетики |
| Метод подтверждения | RT-PCR, количественная ПЦР, секвенирование | Определяется структура химерного транскрипта | Применим при первичной диагностике и динамическом наблюдении | Позволяет подтвердить молекулярный вариант и оценивать ответ на ингибиторы тирозинкиназ |
| Терапевтическое значение | Все варианты сохраняют активность ABL1-киназы | Различия связаны главным образом со структурой BCR-части | Выбор терапии определяется заболеванием, фазой и мутациями домена ABL1 | Основу лечения BCR::ABL1-положительных заболеваний составляют ингибиторы тирозинкиназ |
Размер химерного белка не следует путать с его функциональной активностью: для всех вариантов ключевым патогенетическим событием является постоянная активация ABL1-зависимого фосфорилирования. Определение конкретного транскрипта важно для выбора корректной диагностической панели и интерпретации количественной ПЦР в динамике. При оценке ребёнка необходимо сопоставлять молекулярные данные с клинической картиной, морфологией, иммунофенотипом и результатами цитогенетического исследования.