2) антагонистам андрогеновых рецепторов (+)
3) антагонистам эстрогеновых рецепторов
4) агонистам андрогеновых рецепторов
Флутамид относится к нестероидным антиандрогенам первого поколения и является конкурентным антагонистом андрогеновых рецепторов. Его активный метаболит гидроксифлутамид связывается с внутриклеточным андрогеновым рецептором и препятствует действию тестостерона и дигидротестостерона. В результате нарушается активация рецептором транскрипции генов, обеспечивающих рост и функциональную активность андрогенозависимых тканей.
Флутамид не обладает собственной андрогенной активностью и не подавляет синтез тестостерона непосредственно, поэтому его механизм отличается от действия агонистов или антагонистов гонадолиберина. При раке предстательной железы препарат исторически применяли в составе комбинированной андрогенной депривации, поскольку блокада рецепторов дополняет снижение продукции тестостерона. В эндокринологической практике антиандрогенный эффект может уменьшать гирсутизм и другие проявления гиперандрогении, однако из-за риска тяжелого лекарственного поражения печени флутамид используется ограниченно.
Таким образом, фармакологическая классификация флутамида определяется не влиянием на эстрогеновые рецепторы и не стимуляцией андрогенных рецепторов, а конкурентным блокированием действия андрогенов на тканевом уровне. При назначении необходим контроль активности аминотрансфераз и оценка лекарственных взаимодействий. Возможные признаки антиандрогенного действия включают снижение либидо, гинекомастию, приливы и уменьшение роста андрогензависимых тканей.
| Средство или класс | Основная мишень | Механизм | Влияние на уровень андрогенов | Клиническая особенность |
|---|---|---|---|---|
| Флутамид | Андрогеновый рецептор | Конкурентная блокада связывания тестостерона и дигидротестостерона | Обычно существенно не снижает синтез тестостерона | Риск гепатотоксичности; антиандроген первого поколения |
| Бикалутамид | Андрогеновый рецептор | Нестероидный антагонизм рецептора с более длительным действием | Сам по себе не подавляет продукцию тестостерона | Применяется при андрогенной депривации, переносимость обычно лучше, чем у флутамида |
| Спиронолактон | Андрогеновый рецептор и стероидогенез | Антиандрогенное действие в сочетании с влиянием на синтез стероидов | Может снижать андрогенный эффект и продукцию тестостерона | Используется при гиперандрогении; возможны гиперкалиемия и нарушения менструального цикла |
| Агонисты гонадолиберина | Рецепторы гонадолиберина гипофиза | После начальной стимуляции вызывают десенситизацию рецепторов и подавление ЛГ | Снижают продукцию тестостерона в яичках | Пример фармакологической кастрации, а не прямой блокады андрогенового рецептора |
| Антагонисты гонадолиберина | Рецепторы гонадолиберина гипофиза | Немедленно подавляют секрецию ЛГ и ФСГ | Быстро уменьшают продукцию тестостерона без начального всплеска | Отличаются от флутамида уровнем воздействия — гипофизарным, а не рецепторным |
| Антиэстрогены | Эстрогеновый рецептор | Блокируют эффекты эстрогенов в тканях-мишенях | Не являются прямыми ингибиторами действия андрогенов | К данному классу флутамид не относится |
При выборе антиандрогенной терапии необходимо различать блокаду рецептора и подавление синтеза гормона. Флутамид воздействует преимущественно на конечное звено андрогенного сигнала, поэтому его эффект может сохраняться при наличии циркулирующих андрогенов. В современной практике при раке предстательной железы чаще предпочтительны более новые антиандрогены с лучшим профилем эффективности и безопасности. Любое применение флутамида требует строгого контроля функции печени и оценки соотношения пользы и риска.