2) SRY (+)
3) MEN1
4) Pit1
SRY (sex-determining region of Y) — ген, расположенный на коротком плече Y-хромосомы и кодирующий транскрипционный фактор с HMG-доменом. В эмбриональной недифференцированной гонаде он запускает экспрессию ключевых генов тестикулярной дифференцировки, прежде всего SOX9, что приводит к формированию клеток Сертоли и развитию семенных канальцев. Поэтому именно SRY является инициатором дифференцировки гонады по мужскому типу.
Клетки Сертоли под влиянием активированной генетической программы начинают синтезировать антимюллеров гормон, вызывающий регрессию мюллеровых протоков. Параллельно формируются клетки Лейдига, продуцирующие тестостерон; его превращение в дигидротестостерон необходимо для маскулинизации наружных половых органов. Нарушение функции SRY у эмбриона с кариотипом 46,XY может привести к дисгенезии гонад (синдром Свайера), тогда как транслокация SRY на X-хромосому иногда обусловливает 46,XX-тестикулярное нарушение формирования пола.
Остальные указанные гены не запускают тестикулярную дифференцировку: PROP1 и POU1F1 (прежнее обозначение — Pit-1) регулируют развитие и функцию аденогипофиза, а MEN1 кодирует белок менин и связан с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1-го типа. Их мутации могут вызывать гипопитуитаризм или эндокринные опухоли, но не определяют первичное направление развития эмбриональной гонады.
| Ген или фактор | Основная функция | Клиническое значение нарушения |
|---|---|---|
| SRY | Инициация тестикулярной дифференцировки через активацию SOX9 | 46,XY-дисгенезия гонад при утрате функции; 46,XX-тестикулярное нарушение формирования пола при транслокации |
| SOX9 | Поддержание дифференцировки клеток Сертоли и развития семенников | 46,XY-нарушения формирования пола; возможна ассоциация с кампомелической дисплазией |
| AMH | Регрессия мюллеровых протоков после формирования клеток Сертоли | Персистенция мюллеровых структур у лиц 46,XY при дефиците гормона или его рецептора |
| PROP1 | Транскрипционный фактор развития соматотропных, тиреотропных, лактотропных и гонадотропных клеток гипофиза | Комбинированный дефицит гормонов аденогипофиза, часто с гипогонадотропным гипогонадизмом |
| POU1F1 (Pit-1) | Дифференцировка соматотрофов, лактотрофов и тиреотрофов | Дефицит СТГ, пролактина и ТТГ; задержка роста и вторичный гипотиреоз |
| MEN1 | Кодирует менин — опухолевый супрессор | Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа: опухоли околощитовидных желез, гипофиза и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы |
Диагностическая оценка подозрения на нарушение SRY-зависимого пути включает определение кариотипа, молекулярное исследование SRY и генов нисходящей сигнальной каскады, а также оценку AMH и тестостерона. При 46,XY-дисгенезии гонад выявляются недостаточная вирилизация, гипергонадотропный гипогонадизм и повышенный риск опухолей дисгенетичных гонад. Таким образом, SRY определяет первичный этап формирования мужской гонады, тогда как последующая андроген-зависимая дифференцировка требует сохранности клеток Лейдига, стероидогенеза и рецепторов к андрогенам.