2) VHL
3) RET (+)
4) AIRE
Наследственные формы медуллярного рака щитовидной железы обусловлены герминальными активирующими вариантами в протоонкогене RET. Белок RET является рецепторной тирозинкиназой; его конститутивная активация стимулирует сигнальные пути пролиферации и выживания клеток, происходящих из парафолликулярного эпителия щитовидной железы (С-клеток). Наследование обычно аутосомно-доминантное с высокой пенетрантностью, поэтому заболевание может встречаться в нескольких поколениях семьи.
Мутации RET лежат в основе синдромов множественной эндокринной неоплазии 2-го типа: MEN2A включает медуллярный рак, феохромоцитому и первичный гиперпаратиреоз, а MEN2B — медуллярный рак, феохромоцитому, множественные невромы слизистых оболочек и марфаноидный фенотип. При семейной форме медуллярного рака щитовидной железы заболевание может проявляться изолированно, без других компонентов MEN2. Наиболее характерен вариант p.Met918Thr, ассоциированный с MEN2B и особенно агрессивным течением опухоли.
Подтверждение герминального варианта RET имеет принципиальное значение для обследования родственников и определения сроков профилактической тиреоидэктомии. У пациента с медуллярным раком исследование RET выполняют независимо от наличия семейного анамнеза, поскольку клинически нераспознанная наследственная форма встречается и при aparentemente спорадических случаях. Диагностика самого медуллярного рака основывается на повышении кальцитонина, данных ультразвукового исследования и цитологии; после выявления мутации необходимо обследование на феохромоцитому и, при соответствующем генотипе, гиперпаратиреоз.
| Состояние | Генетическая основа | Ключевые клинические признаки | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| Наследственный медуллярный рак щитовидной железы | Герминальный активирующий вариант RET | Аутосомно-доминантное наследование, раннее начало, семейные случаи | Показано молекулярно-генетическое тестирование пациента и родственников первой линии |
| MEN2A | Патогенный вариант RET | Медуллярный рак, феохромоцитома, первичный гиперпаратиреоз | Требуется скрининг надпочечников и околощитовидных желез |
| MEN2B | Чаще вариант p.Met918Thr в RET | Ранний агрессивный медуллярный рак, феохромоцитома, невромы слизистых, марфаноидный фенотип | Необходима особо ранняя профилактическая тиреоидэктомия с учетом уровня риска |
| Семейная форма медуллярного рака | Герминальный вариант RET без обязательных признаков MEN2 | Изолированный медуллярный рак у нескольких родственников | Диагноз устанавливают после исключения других компонентов MEN2 и подтверждения мутации |
| Спорадический медуллярный рак | Чаще соматические варианты RET или RAS; герминальная мутация отсутствует | Обычно единственный случай в семье, более позднее выявление | Генетическое обследование все равно необходимо для исключения наследственной формы |
| Синдромы, не являющиеся причиной наследственного медуллярного рака | VHL, SDHB, AIRE | Феохромоцитома и другие опухоли при VHL/SDHB; аутоиммунный полигландулярный синдром при AIRE | Эти гены не являются типичной молекулярной основой наследственного медуллярного рака щитовидной железы |
Таким образом, правильный ответ — RET, поскольку именно его герминальные активирующие мутации формируют наследственную предрасположенность к медуллярному раку. Определение конкретного кодона позволяет оценить риск и выбрать сроки хирургической профилактики. До операции необходимо исключить феохромоцитому, так как вмешательство при нераспознанной катехоламин-продуцирующей опухоли опасно развитием гипертонического криза. После тиреоидэктомии проводят длительный мониторинг кальцитонина и раково-эмбрионального антигена, а также контроль возможного рецидива.