2) синдрома DIDMOAD
3) болезни Фабри
4) синдрома Кернса–Сейра
Наиболее характерная генетическая ассоциация нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы — синдром множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MEN1). Заболевание обусловлено герминальным патогенным вариантом гена MEN1, кодирующего белок менин, выполняющий функцию опухолевого супрессора; наследование обычно аутосомно-доминантное. Классический спектр MEN1 включает первичный гиперпаратиреоз, аденомы гипофиза и нейроэндокринные опухоли гастропанкреатодуоденальной зоны, среди которых встречаются гастриномы, инсулиномы и нефункционирующие панкреатические NET.
Формирование опухолей связано с инактивацией второго аллеля MEN1 в клетках-мишенях по механизму двух ударов , поэтому поражения часто бывают множественными и мультифокальными. Панкреатические и дуоденальные NET выявляются у значительной доли пациентов с MEN1, причём многие из них протекают бессимптомно; клинические проявления зависят от гормональной активности опухоли. Для гастриномы типичны гипергастринемия и рецидивирующие язвенные поражения, для инсулиномы — приступы гипогликемии с нейрогликопеническими и адренергическими симптомами.
Клинический диагноз MEN1 устанавливают при наличии двух из трёх основных эндокринных компонентов либо одного компонента в сочетании с подтверждённым заболеванием у родственника первой степени родства. Обнаружение патогенного герминального варианта MEN1 методом молекулярно-генетического исследования подтверждает наследственную природу синдрома и определяет необходимость обследования родственников. Остальные перечисленные генетические заболевания имеют иной патогенез и не характеризуются типичным повышенным риском панкреатических нейроэндокринных опухолей.
| Синдром или состояние | Генетическая основа | Ведущие клинические проявления | Связь с панкреатическими NET |
|---|---|---|---|
| MEN1 | Инактивирующий вариант MEN1; аутосомно-доминантное наследование | Первичный гиперпаратиреоз, опухоли гипофиза, гастропанкреатодуоденальные NET | Частые, нередко множественные опухоли; возможны гастринома, инсулинома и нефункционирующие NET |
| Синдром Вольфрама (DIDMOAD) | Чаще патогенные варианты WFS1; обычно аутосомно-рецессивное наследование | Сахарный диабет, атрофия зрительных нервов, нейросенсорная тугоухость, иногда несахарный диабет | Панкреатические NET не являются характерным компонентом; диабет обусловлен дегенерацией β-клеток |
| Болезнь Фабри | Варианты GLA; X-сцепленное наследование, дефицит α-галактозидазы A | Ангиокератомы, акропарестезии, поражение почек, сердца и периферической нервной системы | Специфической предрасположенности к панкреатическим NET нет |
| Синдром Кернса—Сейра | Крупные делеции митохондриальной ДНК; чаще спорадическое возникновение | Прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментная ретинопатия, нарушения сердечной проводимости | Не относится к наследственным опухолевым синдромам с характерными панкреатическими NET |
| Клинический критерий MEN1 | Сочетание признаков заболевания у пациента или отягощённый семейный анамнез | Два из трёх основных компонентов: гиперпаратиреоз, опухоль гипофиза, гастропанкреатодуоденальная NET | Один компонент плюс родственник первой степени родства с MEN1 также позволяет предположить диагноз |
| Подтверждение и наблюдение | Молекулярно-генетическое исследование MEN1 | Контроль кальция и паратгормона, пролактина и других гормонов, визуализация гипофиза и поджелудочной железы | Раннее выявление многоочаговых NET определяет частоту наблюдения и выбор хирургической или медикаментозной тактики |
MEN1 следует предполагать у пациента с множественными эндокринными опухолями, ранним дебютом заболевания или сочетанием панкреатической NET с гиперпаратиреозом и поражением гипофиза. При выявлении синдрома необходимо медико-генетическое консультирование и каскадное обследование родственников. Тактика лечения определяется функциональной активностью, размером, распространённостью и локализацией опухоли; применяются хирургические методы, ингибиторы протонной помпы при гастриноме, аналоги соматостатина и другие варианты системной терапии. Пожизненное наблюдение необходимо из-за риска появления новых первичных опухолей.