2) октреотида
3) кетоконазола (+)
4) пасиреотида
Кетоконазол является слабым основанием, поэтому для его растворения и последующего всасывания необходима кислая среда желудка. Ингибиторы протонной помпы подавляют активность H+/K+-АТФазы париетальных клеток, повышают внутрижелудочный pH и тем самым снижают растворимость и биодоступность перорального кетоконазола. В результате уменьшаются его концентрация в плазме и подавление стероидогенеза в коре надпочечников.
В эндокринологии кетоконазол применяют, в частности, для медикаментозного контроля гиперкортицизма: он ингибирует ферменты синтеза кортизола, включая CYP11B1 и CYP17A1. При одновременном приёме с ингибитором протонной помпы может возобновиться или усилиться гиперкортицизм — сохраняются артериальная гипертензия, гипергликемия, мышечная слабость, прибавка массы тела. Лабораторными признаками недостаточного эффекта будут повышенные свободный кортизол в суточной моче и/или поздневечерний кортизол в слюне.
Для каберголина клинически значимого снижения всасывания под влиянием ингибиторов протонной помпы не установлено. Октреотид и пасиреотид в эндокринологической практике преимущественно вводятся парентерально, поэтому изменение кислотности желудочного содержимого не влияет на их биодоступность. Таким образом, правильный ответ основан на фармакокинетическом взаимодействии, а не на антагонизме механизмов действия.
| Препарат или фактор | Основное применение в эндокринологии | Зависимость от кислотности желудка | Влияние ингибиторов протонной помпы | Клиническое значение |
|---|---|---|---|---|
| Кетоконазол | Ингибирование синтеза кортизола при гиперкортицизме | Пероральная абсорбция существенно зависит от кислой среды; препарат является слабым основанием | Повышение pH желудка уменьшает растворение, биодоступность и концентрацию препарата | Ослабление контроля гиперкортицизма, повышение кортизола и риск клинического прогрессирования заболевания |
| Каберголин | Агонист дофаминовых D2-рецепторов при гиперпролактинемии | Клинически значимой зависимости эффективности от кислотности желудка не установлено | Существенного снижения эффекта при стандартном совместном назначении не ожидается | Контроль пролактина обычно проводят по концентрации гормона и клиническим проявлениям |
| Октреотид | Аналог соматостатина при акромегалии и некоторых нейроэндокринных опухолях | Обычно вводится подкожно или в виде пролонгированной формы; желудочная абсорбция не является определяющей | Ингибитор протонной помпы не снижает системную доступность парентерально введённого препарата | Эффективность оценивают по ИФР-1, гормону роста и клинической динамике |
| Пасиреотид | Лечение болезни Кушинга и акромегалии как агонист рецепторов соматостатина, преимущественно SSTR5 | Применяется в подкожной или длительно действующей инъекционной форме | Изменение pH желудка не оказывает значимого влияния на его биодоступность | Контроль включает оценку кортизола, ИФР-1, гликемии и риска удлинения интервала QT |
| Ингибиторы протонной помпы | Подавление кислотопродукции при кислотозависимых заболеваниях | Не влияют непосредственно на ферменты стероидогенеза | Не фармакодинамически блокируют кетоконазол, а изменяют условия его растворения и всасывания | Наиболее выраженное взаимодействие характерно для лекарственных средств с кислотозависимой абсорбцией |
| Мониторинг при терапии кетоконазолом | Оценка подавления гиперкортицизма и безопасности лечения | Учитывают лекарственные взаимодействия, функцию печени и динамику кортизола | При необходимости сочетания с кислотоснижающей терапией требуется индивидуальная коррекция тактики | Контролируют свободный кортизол в суточной моче, поздневечерний слюной кортизол, печёночные ферменты и клинические симптомы |
Совместное назначение кетоконазола с ингибитором протонной помпы следует по возможности избегать или заменять терапевтическую схему под контролем эндокринолога. Самостоятельное увеличение дозы кетоконазола опасно из-за риска гепатотоксичности и других лекарственных взаимодействий. При невозможности отмены кислотоснижающего препарата предпочтительны альтернативные средства для контроля гиперкортицизма либо более интенсивный лабораторный мониторинг. Ответ на лечение оценивают не только по уменьшению симптомов, но и по нормализации биохимических показателей гиперкортицизма.