2) тип 2б
3) тип 2а
4) тип 1
Синдром множественной эндокринной неоплазии 4-го типа (МЭН-4) обусловлен гетерозиготными герминальными патогенными вариантами гена CDKN1B. Этот ген кодирует белок p27Kip1 — ингибитор циклинзависимых киназ, ограничивающий переход клетки из фазы G1 в фазу S. Утрата его функции ослабляет контроль клеточного цикла и формирует наследственную предрасположенность к развитию опухолей нескольких эндокринных органов.
Наиболее характерное проявление МЭН-4 — первичный гиперпаратиреоз вследствие аденомы или множественного поражения околощитовидных желез. Вторым типичным компонентом являются аденомы аденогипофиза, которые могут быть гормонально-неактивными либо секретировать пролактин, соматотропный гормон или адренокортикотропный гормон; соматотропинома клинически проявляется акромегалией или гигантизмом. Сочетание гиперпаратиреоза и опухоли гипофиза напоминает МЭН-1, однако выявление патогенного герминального варианта CDKN1B является определяющим молекулярно-генетическим признаком МЭН-4.
| Синдром | Основной ген | Наиболее характерные эндокринные поражения | Дифференциальный признак |
|---|---|---|---|
| МЭН-4 | CDKN1B | Первичный гиперпаратиреоз, аденомы гипофиза, реже гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли | МЭН-1-подобный фенотип при патогенном герминальном варианте CDKN1B |
| МЭН-1 | MEN1 | Гиперпаратиреоз, опухоли аденогипофиза, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки | Патогенный вариант гена менина; гастроэнтеропанкреатические опухоли встречаются чаще, чем при МЭН-4 |
| МЭН-2А | RET | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, первичный гиперпаратиреоз | Обязательный поиск медуллярного рака и феохромоцитомы; опухоли гипофиза нехарактерны |
| МЭН-2Б | RET | Агрессивный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, множественные невромы слизистых | Марфаноидный габитус, кишечный ганглионейроматоз; гиперпаратиреоз обычно отсутствует |
| Молекулярное подтверждение МЭН-4 | CDKN1B | Выявление герминального патогенного или вероятно патогенного варианта | Вариант неопределённого клинического значения сам по себе диагноз не подтверждает |
| Тип наследования МЭН-4 | Аутосомно-доминантный | Риск передачи патогенного варианта потомству составляет 50% | Показаны генетическое консультирование и обследование родственников первой степени родства |
После молекулярного подтверждения МЭН-4 требуется пожизненное наблюдение, ориентированное прежде всего на функцию околощитовидных желез и гипофиза. Обследование включает определение кальция и паратиреоидного гормона, оценку гормонов аденогипофиза и проведение визуализирующих исследований по клиническим показаниям. Дополнительно учитывают возможность гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных и других опухолей, хотя их спектр и пенетрантность изучены хуже, чем при МЭН-1. Тактика лечения определяется функциональной активностью, размером и осложнениями каждой выявленной опухоли.