2) метионин
3) холин
4) холестерин (+)
Холестерин является исходным субстратом стероидогенеза, поскольку из него формируется общий стероидный каркас молекулы гормонов. В митохондриях клеток стероидогенных органов фермент CYP11A1 (холестериндесмолаза) расщепляет боковую цепь холестерина с образованием прегненолона. Далее через последовательность реакций с участием CYP17A1, 3β-гидроксистероиддегидрогеназы и других ферментов образуются андрогены, которые служат непосредственными предшественниками эстрогенов.
Ключевой заключительный этап синтеза эстрогенов — ароматизация андростендиона и тестостерона ферментом ароматазой (CYP19A1) с образованием соответственно эстрона и эстрадиола. В яичнике клетки theca interna синтезируют андрогены, а гранулёзные клетки превращают их в эстрогены, что отражает принцип двухклеточной модели стероидогенеза. Ароматизация также происходит в жировой ткани, плаценте, костной ткани и ряде других органов, особенно существенно влияя на уровень эстрогенов после менопаузы.
Тирозин участвует преимущественно в синтезе катехоламинов и тиреоидных гормонов, метионин является донором метильных групп, а холин необходим для образования фосфолипидов и ацетилхолина. Эти соединения не образуют стероидное ядро и не являются исходными субстратами эстрогеногенеза. Поэтому метаболически правильной основой синтеза эстрогенов служит холестерин.
| Этап стероидогенеза | Субстрат | Основной фермент | Продукт или место реакции | Клиническое значение |
|---|---|---|---|---|
| Поступление холестерина в клетку | Холестерин плазмы и внутриклеточного синтеза | Рецептор липопротеинов низкой плотности, белок StAR | Транспорт холестерина в митохондрии | Ограничивающий этап доступности субстрата для стероидогенеза |
| Образование общего предшественника стероидов | Холестерин | CYP11A1, холестериндесмолаза | Прегненолон | Начальный этап синтеза гормонов коры надпочечников и половых желез |
| Формирование андрогенного предшественника | Прегненолон | CYP17A1 и 3β-гидроксистероиддегидрогеназа | Дегидроэпиандростерон, андростендион | Андрогены являются непосредственными субстратами для ароматизации |
| Синтез эстрона | Андростендион | Ароматаза CYP19A1 | Эстрон | Особенно значим периферический синтез в жировой ткани у женщин в постменопаузе |
| Синтез эстрадиола | Тестостерон | Ароматаза CYP19A1 | 17β-эстрадиол | Основной наиболее активный эстроген репродуктивного периода |
| Взаимопревращение эстрогенов | Эстрон и эстрадиол | 17β-гидроксистероиддегидрогеназы | Эстрадиол ↔ эстрон | Определяет тканевое соотношение и биологическую активность эстрогенов |
| Регуляция синтеза в яичнике | Холестерин и его стероидные производные | ЛГ стимулирует клетки theca, ФСГ — ароматазу в гранулёзных клетках | Андрогены превращаются в эстрогены | Нарушение взаимодействия ЛГ и ФСГ приводит к недостаточности эстрогеногенеза |
Недостаточность ароматазы сопровождается снижением образования эстрогенов при накоплении андрогенных предшественников и может проявляться нарушением полового развития или репродуктивной функции. Напротив, ингибиторы ароматазы применяются для уменьшения эстрогенной стимуляции при гормонозависимом раке молочной железы. В постменопаузе главным циркулирующим эстрогеном становится эстрон, образующийся преимущественно в результате периферической ароматизации андростендиона. Таким образом, холестерин представляет собой исходное звено всей цепи, а ароматаза — ключевой фермент превращения андрогенов в эстрогены.