2) метаболизируются в печени (+)
3) выводятся почками в неизменном виде
4) плохо проникают через ГЭБ
Лекарственные средства с высокой липофильностью обычно хорошо растворяются в липидном компоненте биологических мембран, поэтому способны эффективно проходить через энтероциты и гематоэнцефалический барьер. Однако для элиминации из организма они должны быть превращены в более полярные, водорастворимые соединения. Основным органом такой биотрансформации является печень, где ферменты микросомального окисления, прежде всего изоферменты CYP450, осуществляют реакции I фазы, а затем ферменты конъюгации — реакции II фазы.
Печёночный метаболизм включает окисление, восстановление или гидролиз с последующим присоединением глюкуроновой кислоты, сульфатных, ацетильных и других групп. В результате образуются гидрофильные метаболиты, которые легче выводятся почками с мочой или поступают в желчь. Для многих липофильных препаратов существенен эффект первого прохождения через печень, способный снижать биодоступность при приёме внутрь. Поэтому утверждение о преимущественном метаболизме в печени отражает типичную фармакокинетическую судьбу таких веществ.
Высокая липофильность, напротив, не является основанием ожидать плохого всасывания в желудочно-кишечном тракте или невозможности проникновения в центральную нервную систему. Исключением могут быть препараты с крайне низкой растворимостью, выраженной ионизацией или нестабильностью в просвете кишечника. Выведение почками в неизменённом виде для липофильных соединений обычно ограничено, поскольку они легко реабсорбируются в почечных канальцах.
| Фармакокинетический признак | Липофильные вещества | Практическое значение |
|---|---|---|
| Растворимость | Хорошая растворимость в липидах, возможная ограниченная растворимость в воде | Может потребоваться улучшение растворения при разработке лекарственной формы |
| Всасывание в ЖКТ | Чаще эффективное при достаточном растворении и отсутствии выраженной ионизации | Возможна высокая биодоступность, но она зависит от эффекта первого прохождения |
| Проникновение через мембраны | Облегчённое прохождение через фосфолипидные мембраны | Быстрое распределение в ткани, включая жировую ткань |
| Гематоэнцефалический барьер | Проникновение обычно более выражено, особенно у неионизированных молекул | Возможны центральные эффекты и токсическое действие на нервную систему |
| Связывание с белками плазмы | Нередко высокое связывание с альбумином и липопротеинами | Изменение свободной фракции влияет на эффект и риск взаимодействий |
| Биотрансформация | Часто интенсивный печёночный метаболизм с участием CYP450 и реакций конъюгации | Формируются более полярные метаболиты, иногда фармакологически активные или токсичные |
| Почечная экскреция | Незначительное выведение исходного вещества; после метаболизма — более эффективное | Снижается канальцевая реабсорбция метаболитов и облегчается их выведение с мочой |
При заболеваниях печени клиренс липофильных препаратов может уменьшаться, что повышает риск кумуляции и побочных реакций. Индукторы или ингибиторы ферментов CYP450 способны существенно изменять концентрацию таких лекарственных средств. На фармакокинетику также влияют возраст, питание, состав лекарственной формы и степень связывания с белками. Оценка этих факторов необходима для индивидуального подбора дозы и предупреждения лекарственных взаимодействий.