2) ингибировании МАО
3) блокировании NMDA-рецепторов
4) восполнении дефицита дофамина (+)
Леводопа является предшественником дофамина и применяется главным образом для коррекции двигательных нарушений при болезни Паркинсона. В отличие от дофамина, она проходит через гематоэнцефалический барьер с помощью транспортной системы для ароматических аминокислот, после чего в центральной нервной системе превращается в дофамин под действием ароматической L-аминокислотной декарбоксилазы. Это позволяет частично восполнить дефицит дофамина в нигростриарной системе, возникающий вследствие дегенерации дофаминергических нейронов чёрной субстанции.
Снижение дофаминергической передачи в стриатуме приводит к брадикинезии, мышечной ригидности, тремору покоя и нарушению постуральных реакций. Леводопа уменьшает прежде всего брадикинезию и ригидность, однако не устраняет причину нейродегенеративного процесса. Для повышения доставки препарата в мозг леводопу обычно комбинируют с ингибитором периферической декарбоксилазы — карбидопой или бенсеразидом; это уменьшает периферическое образование дофамина, тошноту, рвоту и сердечно-сосудистые побочные реакции.
Леводопа не блокирует дофаминовые или NMDA-рецепторы и не ингибирует моноаминоксидазу. Ингибиторы МАО-В, например селегилин, разагилин и сафинамид, замедляют распад дофамина, а амантадин оказывает, в частности, NMDA-антагонистическое действие. Поэтому правильным является положение о восполнении дефицита дофамина, точнее — о восполнении его предшественника с последующим синтезом дофамина в центральной нервной системе.
| Фармакологический подход | Основной механизм | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Леводопа | Превращается в дофамин в центральной нервной системе | Наиболее выраженное уменьшение брадикинезии и ригидности |
| Агонисты дофаминовых рецепторов | Прямо стимулируют дофаминовые рецепторы стриатума | Могут применяться на ранних стадиях или в комбинации с леводопой |
| Ингибиторы МАО-В | Снижают метаболическое разрушение дофамина в головном мозге | Усиливают и пролонгируют дофаминергический эффект |
| Ингибиторы КОМТ | Замедляют периферический и частично центральный метаболизм леводопы | Уменьшают феномен истощения дозы при моторных флуктуациях |
| Амантадин | Модулирует глутаматергическую передачу, включая антагонизм NMDA-рецепторов | Может уменьшать дискинезии, связанные с длительной терапией леводопой |
| Центральные М-холиноблокаторы | Снижают относительное преобладание холинергической активности в стриатуме | Иногда уменьшают тремор, но ограничены когнитивными и периферическими нежелательными реакциями |
| Комбинация леводопы с карбидопой или бенсеразидом | Блокирует периферическую декарбоксилазу леводопы | Повышает поступление леводопы в мозг и снижает периферические побочные эффекты |
Эффективность леводопы служит одним из важных клинических признаков паркинсонизма, хотя сама по себе не является самостоятельным диагностическим критерием болезни Паркинсона. При длительном лечении возможны моторные флуктуации и дискинезии, связанные с прогрессированием дегенерации дофаминергических нейронов и пульсирующей стимуляцией рецепторов. Подбор дозы проводят индивидуально, стремясь сохранить двигательную эффективность при минимальной выраженности осложнений.