2) активный транспорт
3) пассивная диффузия (+)
4) облегченная диффузия
Основным механизмом кишечного всасывания большинства лекарственных средств является пассивная диффузия через липидный бислой апикальной мембраны энтероцитов, преимущественно трансцеллюлярным путем. Молекулы перемещаются из просвета кишечника в кровь по градиенту концентрации без затрат энергии и без обязательного участия мембранного переносчика. Скорость процесса описывается законами диффузии и определяется площадью всасывающей поверхности, толщиной мембраны, ее проницаемостью и разностью концентраций вещества.
Наиболее легко пассивно проникают небольшие липофильные молекулы в неионизированной форме. Степень ионизации зависит от соотношения pH среды и величины pKa лекарственного вещества; поэтому кислотность кишечного содержимого может изменять скорость и полноту абсорбции. Для пассивной диффузии в обычных терапевтических концентрациях нехарактерны насыщаемость и конкуренция за специфический переносчик, однако на биодоступность существенно влияют растворимость препарата, размер частиц, моторика кишечника, пища и метаболизм при первом прохождении через стенку кишечника и печень.
Активный транспорт обеспечивает перенос отдельных субстратов с участием белков-переносчиков и может происходить против градиента концентрации; облегченная диффузия также требует переносчика, но осуществляется по градиенту. Пиноцитоз имеет ограниченное значение и характерен главным образом для крупных молекул и некоторых биологических препаратов. Поэтому для большинства низкомолекулярных лекарственных веществ ведущим остается механизм пассивного трансцеллюлярного проникновения.
| Механизм | Направление переноса | Энергозависимость и переносчик | Типичные особенности и значение |
|---|---|---|---|
| Пассивная трансцеллюлярная диффузия | По градиенту концентрации | Энергия и специфический переносчик не требуются | Основной путь всасывания большинства липофильных лекарственных веществ; предпочтительно проникает неионизированная форма |
| Парацеллюлярная диффузия | По электрохимическому градиенту через межклеточные контакты | Без затрат энергии; ограничивается плотностью плотных контактов | Имеет значение преимущественно для небольших гидрофильных молекул; проницаемость ограничена |
| Активный транспорт | Возможен перенос против градиента концентрации | Требует энергии и мембранного переносчика | Характерны насыщаемость, конкуренция и лекарственные взаимодействия; используется для отдельных структур, сходных с физиологическими субстратами |
| Облегченная диффузия | Только по градиенту концентрации | Участвует специфический переносчик, прямых затрат энергии нет | Ограничивается емкостью переносчика и может подвергаться конкуренции; встречается у отдельных лекарственных веществ |
| Эндоцитоз и пиноцитоз | Поглощение мембранным везикулом | Энергозависимый процесс | Важен для крупных молекул, пептидов и некоторых биологических лекарственных средств, но не является ведущим для большинства малых молекул |
| Факторы, повышающие пассивное проникновение | Увеличение потока через мембрану | Не связаны с переносчиком | Высокая липофильность, достаточная растворимость, большая площадь слизистой и преимущественно неионизированное состояние вещества |
| Факторы, снижающие абсорбцию | Уменьшение концентрационного градиента или проницаемости | Могут быть физико-химическими или физиологическими | Плохая растворимость, ионизация, связывание с пищей, замедленная моторика, деградация в просвете кишечника и пресистемный метаболизм |
Пассивная диффузия лежит в основе предсказуемой зависимости всасывания от физико-химических свойств препарата. Изменение лекарственной формы, например применение кишечнорастворимой оболочки или микронизации, позволяет управлять растворением и последующей абсорбцией, не меняя сам механизм переноса. При оценке биодоступности учитывают не только скорость, но и степень всасывания, которую характеризуют максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой. Транспортные системы и пресистемный метаболизм могут существенно модифицировать этот процесс у отдельных лекарственных средств.