2) предотвращения разрушения бета-лактамазами (+)
3) обеспечения транспорта через ГЭБ
4) снижения биодоступности
Клавулановая кислота применяется в комбинации с некоторыми β-лактамными антибиотиками для подавления бактериальных β-лактамаз — ферментов, гидролизующих β-лактамное кольцо и лишающих препарат антибактериальной активности. Она обладает структурным сходством с β-лактамами и действует преимущественно как механизм-зависимый (суицидальный ) ингибитор: после взаимодействия с ферментом образуется прочный ковалентный комплекс, в результате чего β-лактамаза необратимо инактивируется.
Ингибирование фермента сохраняет активность антибиотика-партнёра, например амоксициллина или тикарциллина, в отношении бактерий, продуцирующих чувствительные β-лактамазы. Поэтому комбинация амоксициллин/клавулановая кислота расширяет спектр действия амоксициллина и снижает вероятность неэффективности терапии, связанной с ферментативным разрушением препарата. При этом клавуланат не является универсальным ингибитором: его активность ограничена главным образом β-лактамазами класса A и не распространяется на многие AmpC-, металло-β-лактамазы и отдельные карбапенемазы.
Таким образом, клинический смысл сочетания заключается в защите β-лактамного антибиотика от бактериальной инактивации, а не в снижении его токсичности, улучшении проникновения через гематоэнцефалический барьер или уменьшении биодоступности. Выбор такой комбинации должен учитывать предполагаемый механизм резистентности возбудителя и результаты микробиологического исследования.
| Группа β-лактамаз | Основная характеристика | Чувствительность к клавулановой кислоте | Практическое значение |
|---|---|---|---|
| Плазмидные TEM- и SHV-β-лактамазы | Гидролизуют пенициллины и часть цефалоспоринов | Обычно ингибируются | Комбинации с клавуланатом часто сохраняют активность |
| β-лактамазы расширенного спектра (ESBL) | Инактивируют большинство пенициллинов и цефалоспоринов расширенного спектра | Многие варианты ингибируются in vitro | Фенотипическая синергия с клавуланатом может использоваться при лабораторном подтверждении ESBL |
| AmpC-β-лактамазы | Цефалоспориназы, часто индуцируемые или кодируемые хромосомой | Как правило, не ингибируются | Препараты с клавуланатом не являются надёжным выбором при высоком риске AmpC-резистентности |
| Сериновые карбапенемазы класса A | Гидролизуют карбапенемы и другие β-лактамы | Чувствительность вариабельна | Необходима идентификация конкретного фермента и подбор специализированной терапии |
| Металло-β-лактамазы классов B | Для катализа используют ионы цинка и разрушают широкий спектр β-лактамов | Клавуланат неэффективен | Комбинация не устраняет резистентность, обусловленную этими ферментами |
| Оксиллиназы класса D | Часто гидролизуют оксациллины; некоторые обладают карбапенемазной активностью | Ингибирование непредсказуемо и зависит от варианта фермента | Требуются данные антибиотикограммы и молекулярной идентификации при необходимости |
Клавулановая кислота имеет слабую собственную антибактериальную активность, поэтому её основная функция — фармакодинамическая защита антибиотика-партнёра. Эффект комбинации проявляется только в отношении микроорганизмов, у которых механизм устойчивости связан с чувствительной к ингибитору β-лактамазой. Необоснованное назначение таких комбинаций не преодолевает резистентность и может способствовать селекции устойчивых штаммов. Решение о терапии принимают с учётом локальных данных о резистентности, предполагаемого возбудителя и результатов определения чувствительности.