2) легкую окисляемость, возможность изомеризации
3) влияние наполнителей, стабилизаторов
4) технологический процесс, аппаратуру, растворители
К внешним факторам инактивации лекарственных средств относят условия окружающей среды и хранения, которые изменяют химическую стабильность, физическое состояние или содержание действующего вещества без изменения его исходной структуры на этапе разработки. К ним относятся свет, влажность, температура, контакт с кислородом и диоксидом углерода воздуха, а также возможность улетучивания растворителя или высыхания лекарственной формы. Их воздействие может приводить к фотолизу, гидролизу, окислению, карбонизации, испарению летучих компонентов и изменению концентрации препарата.
Интенсивность большинства реакций возрастает при повышении температуры, что связано с ускорением химической кинетики; особенно чувствительны растворы, суспензии и биологически активные вещества. Влага способствует гидролизу, изменению кристаллической формы и микробной контаминации, а потеря воды при высыхании повышает концентрацию препарата и может нарушать его дозирование. Кислород вызывает окислительную деструкцию, свет — фотохимическое разложение, а диоксид углерода способен изменять pH и взаимодействовать с щелочными или карбонатными компонентами.
Легкая окисляемость и способность к изомеризации являются преимущественно внутренними свойствами молекулы, то есть факторами химической нестабильности действующего вещества. Наполнители, стабилизаторы, технологический процесс, аппаратура и растворители относятся к составу или условиям производства и могут модифицировать устойчивость препарата, но не являются собственно внешними факторами окружающей среды. Поэтому правильная классификация включает именно свет, влажность, температуру, газовый состав воздуха, испарение и высыхание.
| Внешний фактор | Основной механизм | Типичные последствия | Меры предупреждения |
|---|---|---|---|
| Свет, особенно ультрафиолетовый | Фотолиз, образование свободных радикалов и фотосенсибилизированных продуктов | Изменение окраски, снижение содержания действующего вещества, появление токсичных примесей | Светозащитная упаковка, хранение в защищённом от света месте |
| Повышенная влажность | Гидролиз, увлажнение порошков, изменение кристаллической структуры | Слеживание, потеря сыпучести, уменьшение прочности таблеток, снижение стабильности | Герметичная упаковка, осушители, контроль относительной влажности |
| Высокая или резко меняющаяся температура | Ускорение реакций распада по кинетическому закону; возможны фазовые переходы | Ускоренная деструкция, расслоение, плавление или нарушение структуры лекарственной формы | Соблюдение температурного режима, холодовая цепь для термолабильных препаратов |
| Кислород воздуха | Окисление функциональных групп, липидов, фенольных и других легкоокисляемых соединений | Потемнение, прогоркание, образование перекисей и снижение фармакологической активности | Минимизация контакта с воздухом, инертная атмосфера, антиоксидантная защита |
| Диоксид углерода воздуха | Поглощение с изменением pH, образование карбонатов или бикарбонатов | Изменение растворимости, выпадение осадка, нестабильность щелочных растворов | Герметичное хранение и ограничение контакта с атмосферным воздухом |
| Улетучивание | Испарение летучего действующего вещества или растворителя | Изменение концентрации, уменьшение дозы, нарушение состава комбинированной формы | Плотно закрытая тара, соответствующий материал упаковки, контроль массы и объёма |
| Высыхание лекарственной формы | Удаление растворителя и изменение соотношения компонентов | Повышение концентрации, растрескивание, потеря эластичности, изменение высвобождения вещества | Защита от испарения, соблюдение срока годности после вскрытия |
Оценка стабильности препарата проводится с учётом предполагаемого пути деструкции и чувствительности лекарственной формы к конкретному фактору. Для контроля используют определение содержания действующего вещества, продуктов распада, pH, влажности, внешнего вида и физико-химических характеристик. Упаковка и условия хранения рассматриваются как элементы системы обеспечения качества, поскольку они ограничивают воздействие среды. Нарушение рекомендованного режима хранения может сделать препарат непригодным даже при сохранении его первоначального внешнего вида.