2) нарушение функционирования цитоплазматической мембраны
3) ингибирование синтеза миколовых кислот
4) нарушение рибосомального белкового синтеза (+)
Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие преимущественно за счёт необратимого связывания с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы, включая участок 16S рРНК и белок S12. Это нарушает образование инициаторного комплекса, перемещение рибосомы по матричной РНК и точность распознавания кодонов, вследствие чего синтезируются дефектные белки. Повреждённые мембранные белки дополнительно повышают проницаемость цитоплазматической мембраны, что усиливает гибель микробной клетки.
Для аминогликозидов характерны концентрационно-зависимое бактерицидное действие и постантибиотический эффект. Их проникновение в микобактерии зависит от активного, кислород-зависимого транспорта, поэтому препараты обладают ограниченной активностью в условиях выраженной гипоксии и низкого метаболизма микобактерий. В противотуберкулёзной практике к этой группе относятся стрептомицин, амикацин и канамицин; их применение определяется лекарственной устойчивостью возбудителя, результатами тестирования чувствительности и составом индивидуальной схемы лечения.
Другие перечисленные механизмы соответствуют иным группам антибактериальных препаратов. Взаимодействие с β-субъединицей РНК-полимеразы характерно для рифамицинов, нарушение синтеза миколовых кислот — для изониазида и этионамида, а повреждение цитоплазматической мембраны как ведущий механизм — для полимиксинов. Поэтому правильным является механизм, связанный с ингибированием рибосомального белкового синтеза.
| Группа препаратов | Основная молекулярная мишень | Ключевой механизм действия | Значение во фтизиатрии |
|---|---|---|---|
| Аминогликозиды | 30S-субъединица рибосомы, 16S рРНК | Нарушение инициации трансляции, ошибочное считывание иРНК, образование дефектных белков | Стрептомицин, амикацин; применяются преимущественно при лекарственно-устойчивом туберкулёзе по показаниям |
| Рифамицины | β-субъединица ДНК-зависимой РНК-полимеразы | Блокада транскрипции и синтеза бактериальной РНК | Рифампицин — один из ключевых компонентов стандартных режимов лечения чувствительного туберкулёза |
| Изониазид и этионамид | Ферменты синтеза миколовых кислот | Подавление образования миколатов, необходимых для структуры клеточной стенки микобактерий | Активны преимущественно против метаболически активных микобактерий; устойчивость часто связана с изменениями katG, inhA и регулирующих участков |
| Полимиксины | Фосфолипиды и липополисахарид наружной мембраны | Нарушение целостности мембраны и увеличение её проницаемости | Не являются основными препаратами для лечения туберкулёза; механизм типичен для ряда грамотрицательных бактерий |
| Этамбутол | Арабинозилтрансферазы комплекса EmbCAB | Нарушение синтеза арабиногалактана клеточной стенки микобактерий | Используется в комбинированных противотуберкулёзных режимах; клинически важно наблюдение за остротой зрения и цветоощущением |
| Фторхинолоны | ДНК-гираза и топоизомераза IV | Нарушение репликации и репарации бактериальной ДНК | Левофлоксацин и моксифлоксацин имеют значение в схемах лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза |
При назначении аминогликозидов необходимо учитывать риск кохлео- и вестибулотоксичности, а также нефротоксичности. Безопасность лечения контролируют по функции почек, клиническим симптомам поражения слуха и равновесия, а при необходимости — с использованием аудиометрии и лекарственного мониторинга. Генетические изменения в генах рибосомных мишеней и механизмах модификации препарата могут обусловливать устойчивость микобактерий. Фармакодинамический эффект наиболее выражен при достижении достаточной пиковой концентрации, однако дозирование всегда соотносят с риском токсических осложнений.