2) 1, 4
3) 1, 2
4) 2, 3 (+)
Антитромбин — эндогенный ингибитор сериновых протеаз коагуляции, прежде всего тромбина (фактора IIa) и фактора Xa. Нефракционированный гепарин связывается с антитромбином и многократно ускоряет его способность инактивировать IIa и Xa. Низкомолекулярные гепарины также реализуют эффект через антитромбин, преимущественно подавляя фактор Xa; поэтому при наследственном или приобретённом дефиците антитромбина их антикоагулянтная активность может быть снижена.
Дефицит антитромбина способен проявляться недостаточным ответом на стандартные дозы гепарина — так называемой гепаринорезистентностью. Для нефракционированного гепарина это может выражаться необходимостью увеличения дозы при недостаточном удлинении АЧТВ, однако АЧТВ неспецифичен и зависит от многих факторов; при применении низкомолекулярного гепарина ориентируются на клинический эффект и, в отдельных ситуациях, активность анти-Xa с учётом особенностей теста.
| Препарат или состояние | Основной механизм | Зависимость от антитромбина | Клиническое значение дефицита антитромбина |
|---|---|---|---|
| Нефракционированный гепарин | Усиливает инактивацию тромбина и фактора Xa комплексом антитромбин–гепарин | Выраженная | Возможны сниженная эффективность и гепаринорезистентность; требуется оценка ответа на лечение |
| Низкомолекулярный гепарин | Преимущественно ускоряет антитромбин-зависимое ингибирование фактора Xa | Выраженная, преимущественно по анти-Xa-эффекту | Недостаток антитромбина может уменьшать антикоагулянтный эффект |
| Варфарин | Ингибирует витамин-K-эпоксидредуктазу и снижает синтез факторов II, VII, IX и X | Не является непосредственной | Антикоагулянтный эффект определяется снижением витамин-K-зависимых факторов и контролируется по МНО |
| Ривароксабан | Прямо и селективно ингибирует активированный фактор Xa | Не зависит от антитромбина | Дефицит антитромбина сам по себе не должен снижать его фармакодинамическое действие |
| Наследственный дефицит антитромбина | Количественное снижение уровня антитромбина или нарушение его функции | Формирует недостаточный субстрат для действия гепаринов | Повышается риск венозного тромбоза и может отмечаться слабый ответ на гепарин |
| Приобретённый дефицит антитромбина | Потеря или потребление антитромбина при нефротическом синдроме, ДВС-синдроме, тяжёлых заболеваниях печени и других состояниях | Снижает доступность кофактора для гепаринов | Необходимо лечить основное состояние и индивидуально оценивать эффективность антикоагуляции |
Таким образом, правильным является сочетание нефракционированного и низкомолекулярного гепарина — вариант 4. Варфарин действует через нарушение синтеза факторов свертывания, а не через активацию антитромбина. Ривароксабан непосредственно блокирует фактор Xa и сохраняет механизм действия при дефиците антитромбина. При подозрении на гепаринорезистентность важны определение активности антитромбина, оценка клинического эффекта и выбор валидированного лабораторного метода контроля.