2) цитостатическую терапию
3) иматиниб (+)
4) препараты альфа-интерферона
Иматиниб является препаратом первой линии при миелоидных/лимфоидных новообразованиях с эозинофилией и перестройками PDGFRA или PDGFRB. Эти генетические изменения приводят к образованию химерных белков с постоянно активной тирозинкиназой, которая независимо от физиологических факторов роста стимулирует пролиферацию и выживание опухолевого клона. Иматиниб связывается с АТФ-связывающим участком патологической киназы PDGFR и подавляет сигнальные пути RAS/MAPK, PI3K/AKT и JAK/STAT, вследствие чего быстро уменьшаются лейкоцитоз и эозинофилия и может достигаться глубокая молекулярная ремиссия.
Наиболее характерным вариантом является криптическая делеция участка 4q12 с образованием FIP1L1::PDGFRA; при стандартном кариотипировании она может быть не видна, поэтому применяют FISH с оценкой делеции CHIC2, ОТ-ПЦР или секвенирование РНК. Перестройки PDGFRB, включая классическую транслокацию t(5;12) с образованием ETV6::PDGFRB, чаще выявляются цитогенетически. Наличие такой перестройки является определяющим диагностическим признаком и имеет большее терапевтическое значение, чем абсолютное число эозинофилов или морфологический вариант заболевания.
Глюкокортикостероиды могут быстро уменьшать эозинофилию при идиопатическом или лимфоцитарном варианте гиперэозинофильного синдрома, но не устраняют клон, зависимый от PDGFR-киназы. Цитостатические препараты и интерферон-α также способны обеспечить неспецифическую циторедукцию, однако уступают таргетной терапии по глубине и длительности ответа. Высокая чувствительность PDGFRA- и PDGFRB-положительных новообразований позволяет часто использовать относительно низкие дозы иматиниба; конкретный режим определяется молекулярным вариантом, фазой заболевания и клиническим состоянием пациента.
| Состояние или молекулярный вариант | Характерные диагностические признаки | Принцип терапии |
|---|---|---|
| Перестройка PDGFRA | Часто FIP1L1::PDGFRA, криптическая делеция 4q12/CHIC2; возможны выраженная эозинофилия, спленомегалия, повышение триптазы и поражение органов | Иматиниб — терапия первой линии; обычно отмечается особенно высокая чувствительность |
| Перестройка PDGFRB | Часто транслокация с локусом 5q32, в том числе ETV6::PDGFRB; возможна миеломоноцитарная или миелопролиферативная картина | Иматиниб — терапия первой линии с контролем гематологического, цитогенетического и молекулярного ответа |
| Перестройка FGFR1 | Миелоидное или лимфоидное новообразование, нередко с агрессивным течением и ранней бластной трансформацией | Иматиниб неэффективен; применяются другие таргетные и комбинированные подходы |
| Перестройка JAK2 | Наиболее известна PCM1::JAK2; эозинофилия сочетается с признаками миелоидной неоплазии и фиброзом костного мозга | Рассматриваются ингибиторы JAK и аллогенная трансплантация в зависимости от риска |
| Хронический эозинофильный лейкоз без определяющей тирозинкиназной перестройки | Клональная эозинофилия, морфологические признаки миелоидной неоплазии, исключение реактивных причин и классифицирующих генных слияний | Циторедуктивная или другая противоопухолевая терапия; ответ на иматиниб непредсказуем |
| Идиопатический гиперэозинофильный синдром | Эозинофилия с органным поражением после исключения вторичных причин и доказанной миелоидной или лимфоидной неоплазии | Первой линией обычно служат глюкокортикостероиды; возможна анти-IL-5-терапия |
| Реактивная эозинофилия | Аллергические, паразитарные, лекарственные, аутоиммунные или опухолевые причины; отсутствие клональной перестройки | Лечение основного заболевания, а не применение ингибитора тирозинкиназы |
До начала терапии необходимо молекулярно подтвердить перестройку PDGFRA или PDGFRB и оценить возможное поражение сердца, лёгких, кожи, нервной системы и других органов. При выраженной эозинофилии и подозрении на эозинофильное поражение миокарда начало иматиниба требует особенно внимательного клинического наблюдения, поскольку быстрое разрушение эозинофилов может сопровождаться воспалительными осложнениями. Эффективность лечения оценивают по нормализации показателей крови, исчезновению цитогенетической аномалии и снижению либо исчезновению транскрипта гена слияния. Потеря ответа требует проверки приверженности, повторного молекулярного исследования и поиска редких механизмов резистентности.