2) всегда остается стабильной
3) всегда прекращается
4) всегда снижается, но крайне редко антиген исчезает полностью
CD19-направленная иммунотерапия, включая блинатумомаб и CAR-T-клетки, создает селективное давление на лейкозный клон. В результате преимущество получают бласты с низкой экспрессией CD19 или полностью CD19-негативные субклоны, которые не распознаются эффекторными клетками. Поэтому при рецидиве В-линейного острого лимфобластного лейкоза экспрессия CD19 может варьировать от умеренного снижения до полной утраты — феномена антигенного ускользания.
Механизм утраты мишени включает отбор исходно существовавших CD19-негативных клеток, мутации или альтернативный сплайсинг гена CD19, нарушения транспорта белка к клеточной мембране и изменение дифференцировки лейкозного клона. В отдельных случаях развивается переключение линии, при котором первоначально В-лимфобластный лейкоз приобретает миелоидный иммунофенотип. При подозрении на рецидив необходимо повторное многоцветное проточно-цитометрическое исследование с оценкой CD19, CD22, CD79a, CD10, CD34, TdT и других маркеров, поскольку утрата одного антигена не исключает сохранения В-линейной природы заболевания.
| Вариант рецидива | Иммунофенотипические признаки | Основной механизм | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| CD19-положительный | Стабильная или близкая к исходной экспрессия CD19 | Недостаточная персистенция или функциональное истощение эффекторных Т-клеток | CD19 может сохраняться как потенциальная мишень, но требуется оценка причин неэффективности терапии |
| CD19-dim | Снижение интенсивности флуоресценции CD19 по сравнению с исходным образцом | Антигенная модуляция и отбор клеток с низкой плотностью мишени | Чувствительность к повторной CD19-направленной терапии может быть снижена |
| Гетерогенный рецидив | Одновременное присутствие CD19-положительных и CD19-негативных бластов | Клональная гетерогенность и селекция резистентных субклонов | Необходим анализ всех патологических популяций, а не только доминирующего клона |
| CD19-негативный В-линейный рецидив | CD19 отсутствует, но сохраняются CD22, CD79a, PAX5 или другие признаки В-линейной дифференцировки | Антигенное ускользание, мутации, альтернативный сплайсинг или нарушение экспрессии белка | Повторное применение терапии, зависящей исключительно от CD19, обычно нерационально |
| Переключение линии | Утрата В-клеточных маркеров с появлением миелоидных антигенов, например CD33 или миелопероксидазы | Перепрограммирование лейкозного клона, чаще при генетически предрасположенных вариантах ОЛЛ | Требует пересмотра диагноза и выбора лечения по новому иммунофенотипу |
| Диагностически сомнительная утрата CD19 | Несоответствие результатов разных проб или антительных панелей | Технические особенности, смена эпитопа, низкая жизнеспособность клеток или терапевтическая интерференция | Показано подтверждение альтернативным клоном антител и молекулярным исследованием минимальной остаточной болезни |
Иммунофенотип рецидива должен определяться заново перед выбором последующей терапии, поскольку данные первичной диагностики после антиген-направленного лечения могут быть неактуальны. При полной утрате CD19 рассматривают воздействие на альтернативные мишени, прежде всего CD22, а также химиотерапию и аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток с учетом клинической ситуации. Молекулярное исследование клональных маркеров помогает подтвердить, что изменившая фенотип популяция представляет рецидив исходного лейкоза. Таким образом, снижение или исчезновение CD19 является закономерным, но не обязательным механизмом приобретенной резистентности.