2) всегда CD19-позитивные
3) чаще всего CD19-негативные
4) чаще всего CD19-позитивные (+)
Блинатумомаб представляет собой биспецифический антительный конструкт, одновременно связывающий CD19 на В-лимфобластах и CD3 на Т-лимфоцитах. Его противоопухолевое действие возможно только при сохранении экспрессии CD19, однако лечение создает селекционное давление и может способствовать появлению клонов с уменьшенной или отсутствующей экспрессией этого антигена. Несмотря на это, в большинстве опубликованных серий фенотипированных рецидивов после терапии преобладают CD19-позитивные варианты, поэтому правильным является вариант 4.
CD19-положительный рецидив может быть связан с недостаточной элиминацией исходного клона, ограниченной активностью Т-клеток, фармакокинетическими особенностями препарата, поражением санктуарных зон или развитием лекарственной устойчивости при сохраненном антигене. CD19-негативный рецидив встречается реже, но имеет принципиальное значение: он может возникать вследствие альтернативного сплайсинга и мутаций гена CD19, утраты части молекулы, снижения плотности антигена либо клональной эволюции с миелоидным или смешанным фенотипом. Поэтому утверждение о постоянной CD19-позитивности рецидива также неверно.
Фенотип рецидива устанавливают повторным многоцветным проточной цитометрическим исследованием костного мозга или другого материала с сопоставлением с исходным иммунофенотипом и, при возможности, молекулярными маркерами клона. Отрицательный результат по CD19 необходимо интерпретировать с учетом качества образца, гетерогенности бластов и минимальной остаточной болезни, поскольку слабая или субклональная экспрессия может быть пропущена. Выявление CD19-негативного клона требует пересмотра таргетной терапии и поиска альтернативных антигенов, прежде всего CD22.
| Вариант рецидива | Основной механизм | Диагностические признаки | Практическое значение |
|---|---|---|---|
| CD19-позитивный | Сохранение антигена при неполной эрадикации клона или развитии резистентности | Бласты экспрессируют CD19 при проточной цитометрии; сохраняется исходный В-линейный профиль | В отдельных случаях возможно повторное применение CD19-направленной терапии, но ответ может быть менее длительным |
| CD19-негативный | Антигенный escape под селекционным давлением блинатумомаба | Отсутствие или выраженное снижение CD19 на бластах при подтвержденной опухолевой популяции | Блинатумомаб не должен рассматриваться как эффективная монотерапия против такого клона |
| CD19-слабый или неоднородный | Субклональная экспрессия, клональная эволюция или изменение плотности антигена | Разная интенсивность CD19 на отдельных бластных субпопуляциях | Требуется расширенная панель маркеров и оценка минимальной остаточной болезни в динамике |
| Линейный сдвиг в миелоидную сторону | Редкая трансформация или отбор исходного клона с потенциалом миелоидной дифференцировки | Появление миелоидных маркеров, изменение морфологии и иммунофенотипа; CD19 часто отсутствует | Не следует автоматически классифицировать такой рецидив как типичный ОМЛ без подтверждения клональности и критериев ВОЗ/МКБ-О |
| CD19-положительная минимальная остаточная болезнь | Сохранение малой популяции опухолевых клеток после лечения | Обнаружение специфического лейкозного фенотипа при чувствительном MRD-исследовании | Имеет прогностическое значение и может предшествовать клинически манифестному рецидиву |
| Рецидив с другим терапевтически значимым антигеном | Сохранение CD22 или иных мишеней при утрате CD19 | Иммунофенотипирование с расширенной панелью, включая CD22, CD20 и маркеры зрелости В-клеток | Позволяет выбрать альтернативную таргетную терапию или клеточный подход |
Таким образом, наиболее типичным после блинатумомаба остается CD19-положительный рецидив, но его нельзя считать обязательным признаком. CD19-негативный вариант является важным механизмом ускользания опухоли и должен быть исключен при каждом подозрении на рецидив. Тактика лечения определяется не только фактом рецидива, но и актуальным иммунофенотипом, молекулярными характеристиками и наличием других терапевтических мишеней. Редкое появление миелоидного фенотипа не означает, что большинство рецидивов превращается в острый миелоидный лейкоз.