2) BCL2-ABL1
3) BCL2-ABL2
4) BCR-ABL2
Транслокация t(9;22)(q34;q11) приводит к переносу участка гена ABL1, локализованного на длинном плече хромосомы 9, в область гена BCR на хромосоме 22. В результате формируется химерный ген BCR-ABL1, а укороченная дериватная хромосома 22 называется филадельфийской хромосомой. Продукт слияния обладает конститутивной тирозинкиназной активностью, то есть передаёт пролиферативный сигнал без нормальной регуляции ростовыми факторами.
Белок BCR::ABL1 активирует сигнальные пути RAS/MAPK, PI3K/AKT и JAK/STAT, усиливая пролиферацию миелоидных клеток, подавляя апоптоз и нарушая их адгезию к костномозговому микроокружению. Выявление BCR-ABL1 является ключевым диагностическим критерием хронического миелоидного лейкоза и встречается также при части случаев B-лимфобластного лейкоза. Молекулярное подтверждение выполняют методами ОТ-ПЦР, количественной ПЦР или FISH; количественное определение транскрипта используется для оценки глубины ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы.
| Генетическое изменение | Основной молекулярный продукт | Наиболее характерная патология | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| t(9;22)(q34;q11) | BCR-ABL1 | Хронический миелоидный лейкоз, часть B-лимфобластных лейкозов | Подтверждает наличие филадельфийской хромосомы и определяет чувствительность к ингибиторам тирозинкиназы |
| t(15;17)(q24;q21) | PML-RARA | Острый промиелоцитарный лейкоз | Определяет показания к терапии полностью транс-ретиноевой кислотой и триоксидом мышьяка |
| t(8;21)(q22;q22) | RUNX1-RUNX1T1 | Острый миелоидный лейкоз с созреванием | Относится к генетически определяемым формам ОМЛ и имеет прогностическое значение |
| inv(16)(p13q22) или t(16;16) | CBFB-MYH11 | ОМЛ с миеломоноцитарной дифференцировкой и эозинофилией | Маркер ОМЛ с перестройкой core-binding factor |
| t(14;18)(q32;q21) | IGH-BCL2 | Фолликулярная лимфома | Приводит к гиперэкспрессии BCL2 и подавлению апоптоза |
| t(8;14)(q24;q32) | MYC-IGH | Лимфома Беркитта | Вызывает гиперэкспрессию MYC и крайне высокую пролиферативную активность |
Наиболее распространённый транскрипт p210 BCR::ABL1 типичен для хронического миелоидного лейкоза, тогда как вариант p190 чаще выявляется при B-лимфобластном лейкозе. Определение типа транскрипта необходимо до начала лечения, поскольку последующий молекулярный мониторинг должен быть ориентирован на тот же вариант слияния. Снижение уровня BCR-ABL1 по международной шкале отражает эффективность терапии и позволяет своевременно выявлять потерю молекулярного ответа. При недостаточном ответе дополнительно исследуют мутации киназного домена ABL1, способные обусловливать резистентность к отдельным ингибиторам тирозинкиназы.