2) атаксии Фридрейха (+)
3) синдрома врождённой гиповентиляции
4) миотонической хондродисплазии Шварца — Джампеля
Атаксия Фридрейха вызывается преимущественно биаллельной экспансией тринуклеотидных повторов GAA в первом интроне гена FXN. Интрон относится к некодирующей части гена, поэтому расширенный повтор не изменяет аминокислотную последовательность белка напрямую. Он нарушает транскрипцию FXN за счёт формирования аномальных структур ДНК и репрессивного хроматина, что приводит к выраженному снижению синтеза фратаксина. Около 96% пациентов имеют патологическую GAA-экспансию в обеих аллелях.
Дефицит фратаксина нарушает образование железо-серных кластеров, необходимых для работы ферментов дыхательной цепи и других митохондриальных белков. Следствием становятся митохондриальная дисфункция, нарушение обмена железа и повышенная уязвимость клеток к окислительному повреждению. Наиболее выраженно страдают нейроны задних корешков, задних столбов и спиноцеребеллярных путей, а также кардиомиоциты, что объясняет сочетание прогрессирующей атаксии, утраты глубокой чувствительности, арефлексии и гипертрофической кардиомиопатии.
Молекулярное подтверждение основано на целевом определении числа GAA-повторов в обеих аллелях FXN. Обычное экзомное секвенирование может не выявить такую мутацию, поскольку патологический участок расположен в интроне и представляет собой длинную повторяющуюся последовательность. При обнаружении экспансии только в одной аллели необходимо исследовать вторую аллель на точечные варианты и делеции FXN.
| Заболевание или признак | Генетический дефект | Дифференциально-диагностическое значение |
|---|---|---|
| Атаксия Фридрейха | Экспансия GAA в интроне 1 гена FXN | Некодирующий повтор; аутосомно-рецессивное наследование; снижение экспрессии фратаксина |
| Спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа | Экспансия CAG в кодирующей области ATXN2 | Образуется удлинённый полиглутаминовый тракт; характерны аутосомно-доминантное наследование и замедленные саккады |
| Синдром врождённой центральной гиповентиляции | Чаще экспансия GCN в кодирующей области PHOX2B | Удлинение полиаланинового тракта; ведущий признак — недостаточная автономная вентиляция, особенно во сне |
| Синдром Шварца — Джампеля | Биаллельные патогенные варианты HSPG2 | Не относится к болезням экспансии повторов; типичны миотония, мышечная гипертрофия и скелетные деформации |
| Неврологический профиль атаксии Фридрейха | Дегенерация задних корешков, задних столбов и спиноцеребеллярных трактов | Сочетание атаксии с арефлексией, нарушением вибрационной и суставно-мышечной чувствительности, положительным симптомом Бабинского |
| Экстраневральные проявления | Системные последствия дефицита фратаксина | Гипертрофическая кардиомиопатия, сколиоз, деформация стоп и возможный сахарный диабет поддерживают диагноз |
| Лабораторное подтверждение | Repeat-primed PCR, длиннофрагментная ПЦР или другие методы анализа экспансий | Исследование должно быть направлено непосредственно на повтор GAA; отрицательное экзомное секвенирование не исключает заболевание |
Размер более короткой из двух расширенных аллелей в целом связан с возрастом начала заболевания и тяжестью фенотипа: крупные экспансии чаще сопровождаются ранним дебютом. Помимо типичной формы, возможны поздний дебют и варианты с сохранёнными сухожильными рефлексами, поэтому отсутствие отдельных классических признаков не исключает диагноз. Генетическая верификация необходима для дифференциации с доминантными спиноцеребеллярными атаксиями, витамин-дефицитными состояниями и другими наследственными сенситивными атаксиями. После подтверждения диагноза оценивают сердечную функцию, углеводный обмен, ортопедические осложнения и степень неврологического дефицита.