2) сдерживают деление клетки
3) повышают чувствительность клетки к внешним факторам
4) индуцируют дифференцировку клетки
Протоонкогены в норме кодируют белки, участвующие в передаче митогенных сигналов, регуляции клеточного цикла и поддержании жизнеспособности клетки. Их активирующие изменения превращают протоонкогены в онкогены, вследствие чего пролиферативный сигнал становится чрезмерным или постоянным и клетка получает стимул к неконтролируемому делению. К таким изменениям относятся точечные мутации, амплификация гена, хромосомные транслокации и образование химерных генов.
Онкогенная активация может приводить к постоянной работе рецепторов факторов роста, сигнальных белков и транскрипционных факторов даже без внешнего стимула. Например, мутантный RAS непрерывно активирует внутриклеточные каскады пролиферации, амплификация ERBB2 увеличивает число рецепторов на поверхности клетки, а белок BCR::ABL обладает конститутивной тирозинкиназной активностью. Такие мутации относятся к изменениям с приобретением функции и обычно проявляются доминантно на клеточном уровне: для формирования патологического эффекта достаточно активации одного аллеля.
| Группа генов | Нормальная функция | Тип патологического изменения | Результат | Примеры |
|---|---|---|---|---|
| Факторы роста | Стимуляция пролиферации клеток-мишеней | Избыточная продукция или аутокринная секреция | Самоподдерживающийся митогенный сигнал | PDGFB |
| Рецепторы факторов роста | Восприятие внеклеточных сигналов | Мутация, амплификация, гиперэкспрессия | Постоянная активация сигнального пути | EGFR, ERBB2, RET |
| Внутриклеточные сигнальные белки | Передача сигнала от рецептора к ядру | Активирующая точечная мутация | Независимая от факторов роста пролиферация | KRAS, NRAS, BRAF |
| Транскрипционные факторы | Регуляция экспрессии генов роста | Транслокация или амплификация | Усиление синтеза белков клеточного цикла | MYC, MYCN |
| Регуляторы клеточного цикла | Контролируемый переход между фазами цикла | Амплификация или транслокация | Ускоренный переход клетки в S-фазу | CCND1, CDK4 |
| Тирозинкиназы химерных белков | В норме отсутствуют либо строго регулируются | Хромосомная транслокация | Конститутивная стимуляция деления и выживания | BCR::ABL1 |
| Гены-супрессоры опухолевого роста | Торможение цикла, репарация ДНК, апоптоз | Инактивирующая мутация или делеция | Утрата контроля над пролиферацией | TP53, RB1, APC |
Активированные протоонкогены принципиально отличаются от генов-супрессоров опухолевого роста: первые приобретают избыточную функцию, тогда как вторые утрачивают защитную активность. Онкогенная активация не только ускоряет клеточное деление, но также может подавлять апоптоз и поддерживать метаболические потребности опухолевой клетки. Выявление конкретной молекулярной аномалии имеет диагностическое и терапевтическое значение, поскольку некоторые онкогенные белки служат мишенями для ингибиторов тирозинкиназ и других таргетных препаратов.