2) миотоническая дистрофия
3) хорея Гетингтона
4) атаксия Фридрейха (+)
Атаксия Фридрейха относится к болезням экспансии, но, в отличие от ряда аутосомно-доминантных заболеваний с повторными последовательностями, для нее нехарактерен классический феномен антиципации. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и обычно возникает у ребенка здоровых гетерозиготных родителей, поэтому последовательного появления болезни в нескольких поколениях с более ранним началом и утяжелением симптомов не наблюдается.
Молекулярная причина заболевания — патологическая экспансия повторов GAA в интроне 1 гена FXN, кодирующего фратаксин. Дефицит фратаксина нарушает функции митохондрий и метаболизм железа, что приводит к дегенерации спинальных ганглиев, задних и боковых канатиков спинного мозга, мозжечковых путей; характерны прогрессирующая атаксия, дизартрия, арефлексия, патологические стопные знаки, нередко гипертрофическая кардиомиопатия и сахарный диабет.
Диагноз подтверждают выявлением биаллельной экспансии GAA в гене FXN, преимущественно методом repeat-primed PCR с последующим определением размера повторов. Выраженность и возраст дебюта обычно коррелируют с длиной меньшего патологического аллеля, однако это не означает клинической антиципации в поколениях. При обнаружении экспансии только в одной аллели необходимо секвенирование FXN для поиска патогенного варианта во второй аллели.
| Заболевание | Повтор и ген | Тип наследования | Феномен антиципации | Ключевые признаки |
|---|---|---|---|---|
| Атаксия Фридрейха | GAA-экспансия в интроне 1 FXN | Аутосомно-рецессивный | Классически отсутствует | Ранняя прогрессирующая атаксия, арефлексия, кардиомиопатия; подтверждение биаллельной экспансии |
| Спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа | CAG-экспансия в кодирующей области ATXN1 | Аутосомно-доминантный | Характерен, особенно при передаче по отцовской линии | Прогрессирующая мозжечковая атаксия, пирамидные и экстрапирамидные симптомы |
| Миотоническая дистрофия 1-го типа | CTG-экспансия в нетранслируемой области DMPK | Аутосомно-доминантный | Выражен; возможна тяжелая врожденная форма | Миотония, мышечная слабость, катаракта, нарушения проводимости сердца |
| Болезнь Гентингтона | CAG-экспансия в кодирующей области HTT | Аутосомно-доминантный | Характерен, преимущественно при отцовской передаче | Хорея, психические расстройства и прогрессирующее когнитивное снижение |
| Молекулярная основа антиципации | Межпоколенческое увеличение нестабильного повтора | Чаще при доминантном наследовании | Более ранний дебют и/или тяжелое течение у потомков | Зависит от типа повтора, его локализации и пола передающего родителя |
| Генетическое консультирование при атаксии Фридрейха | Исследование FXN у пациента и носительства у родителей | Риск для каждого сибса больного — 25% | Не прогнозируется по принципу антиципации | Возможны пренатальная и преимплантационная диагностика при установленном семейном варианте |
Отсутствие антиципации не исключает принадлежность заболевания к болезням экспансии: эти признаки определяются разными аспектами нестабильности повторов. Для атаксии Фридрейха принципиально важны аутосомно-рецессивное наследование и биаллельное поражение FXN. В практической диагностике необходимо отличать ее от доминантных спиноцеребеллярных атаксий по семейному анамнезу, сочетанию неврологических и внегенетических проявлений и результатам тестирования повторных последовательностей.