2) только аутосомно-рецессивным
3) Х-сцепленным
4) и аутосомно-рецессивным, и аутосомно-доминантным
Болезнь Гентингтона наследуется исключительно по аутосомно-доминантному типу: патогенного варианта в одной копии гена HTT, расположенного на коротком плече хромосомы 4, достаточно для развития заболевания. Поэтому риск передачи мутации каждому ребёнку больного родителя составляет 50% независимо от пола родителя и ребёнка. Заболевание встречается у мужчин и женщин с одинаковой частотой и обычно прослеживается в нескольких последовательных поколениях.
Молекулярной основой заболевания является экспансия тринуклеотидных повторов CAG в первом экзоне гена HTT. Увеличенная последовательность кодирует удлинённый полиглутаминовый участок белка хантингтина, который приобретает токсические свойства и вызывает прогрессирующую дегенерацию нейронов, особенно в полосатом теле и коре больших полушарий. Для мутации характерна динамическая нестабильность: число повторов может увеличиваться при передаче потомству, что приводит к феномену антиципации — более раннему дебюту и нередко более тяжёлому течению заболевания в следующих поколениях, особенно при наследовании от отца.
Клиническая картина включает сочетание гиперкинетических двигательных нарушений, прежде всего хореи, прогрессирующего когнитивного снижения и психических расстройств. Диагноз подтверждают молекулярно-генетическим исследованием с определением числа CAG-повторов в гене HTT. Наличие 40 и более повторов обычно связано с полной пенетрантностью, тогда как диапазон 36–39 повторов характеризуется неполной пенетрантностью и вариабельным возрастом манифестации.
| Диагностический признак | Характеристика | Значение |
|---|---|---|
| Тип наследования | Аутосомно-доминантный | Вертикальная передача заболевания, поражение лиц обоих полов, риск для потомства 50% |
| Генетический дефект | Экспансия CAG-повторов в гене HTT | Подтверждается молекулярно-генетическим тестированием |
| 40 и более CAG-повторов | Патогенный диапазон с полной пенетрантностью | Заболевание, как правило, развивается в течение жизни |
| 36–39 CAG-повторов | Диапазон сниженной пенетрантности | Возможны поздний дебют или отсутствие клинических проявлений |
| 27–35 CAG-повторов | Промежуточный, нестабильный аллель | Носитель обычно здоров, но повтор может расшириться у потомства |
| Ведущие клинические проявления | Хорея, изменения поведения, когнитивное снижение | Сочетание двигательных и нервно-психических нарушений поддерживает диагноз |
| Антиципация | Более ранняя манифестация в последующих поколениях | Связана с увеличением числа CAG-повторов, чаще при передаче мутантного аллеля от отца |
Дифференциальную диагностику проводят с другими причинами хореи, включая болезнь Вильсона, нейроакантоцитоз, лекарственные гиперкинезы и аутоиммунные поражения нервной системы. Отсутствие семейного анамнеза не исключает болезнь Гентингтона, поскольку родитель мог умереть до появления симптомов, иметь позднюю манифестацию или сниженную пенетрантность мутации. Предиктивное тестирование клинически здоровых родственников проводят только после генетического консультирования и получения информированного согласия. Этиотропного лечения заболевания пока не существует, поэтому терапия направлена на коррекцию двигательных, психических и поведенческих нарушений.