2) гликозаминогликанов
3) аминокислот
4) сфинголипидов (+)
Болезнь Ниманна—Пика типа C относится к лизосомным болезням накопления и в учебной классификации — к сфинголипидозам. Она обусловлена патогенными вариантами генов NPC1 (примерно 95% случаев) или NPC2, кодирующих белки внутриклеточного транспорта липидов. Нарушение перемещения холестерина и других липидов из лизосом приводит к накоплению неэтерифицированного холестерина, гликосфинголипидов и сфингомиелина в клетках нервной системы, печени, селезёнки и других органов.
Клиническая картина отличается выраженной вариабельностью: заболевание может манифестировать в неонатальном периоде холестазом и гепатоспленомегалией либо во взрослом возрасте прогрессирующими неврологическими симптомами. Наиболее характерны вертикальный надъядерный паралич взора, атаксия, дизартрия, дисфагия, дистония, когнитивное снижение и каталепсия. В отличие от типов A и B, связанных с дефицитом кислой сфингомиелиназы и мутациями SMPD1, для типа C ведущим является дефект внутриклеточного транспорта холестерина, поэтому заболевание нельзя сводить к изолированному дефициту одного лизосомного фермента.
Диагноз подтверждают молекулярно-генетическим исследованием NPC1 и NPC2. В качестве биохимических маркеров используют повышение оксистеролов, прежде всего холестан-3β,5α,6β-триола, лизосфингомиелина-509 и специфических желчных кислот; ранее применявшееся окрашивание филипином в культивируемых фибробластах в настоящее время имеет вспомогательное значение. Таким образом, связь болезни типа C с нарушением обмена сфинголипидов определяется накоплением сфинголипидов в лизосомах на фоне первичного дефекта липидного транспорта.
| Признак | Болезнь Ниманна—Пика типа A | Болезнь Ниманна—Пика типа B | Болезнь Ниманна—Пика типа C |
|---|---|---|---|
| Основной генетический дефект | SMPD1 | SMPD1 | NPC1 или NPC2 |
| Первичный механизм | Дефицит кислой сфингомиелиназы | Дефицит кислой сфингомиелиназы с преимущественно висцеральным течением | Нарушение внутриклеточного транспорта холестерина и липидов |
| Основные накапливающиеся липиды | Сфингомиелин, холестерин | Сфингомиелин, холестерин | Нэстерифицированный холестерин, гликосфинголипиды, сфингомиелин |
| Типичное поражение | Раннее тяжёлое нейровисцеральное заболевание | Преимущественно печень, селезёнка, лёгкие; неврологические проявления минимальны | Прогрессирующее сочетание висцеральных и неврологических симптомов |
| Характерный клинический признак | Выраженная нейродегенерация в детском возрасте | Гепатоспленомегалия, интерстициальное поражение лёгких | Вертикальный надъядерный паралич взора, атаксия, дизартрия, катаплексия |
| Подтверждение диагноза | Активность кислой сфингомиелиназы и анализ SMPD1 | Активность кислой сфингомиелиназы и анализ SMPD1 | Оксистеролы или лизосфингомиелин-509, затем анализ NPC1/NPC2 |
| Принцип лечения | Поддерживающая и симптоматическая терапия | Поддерживающая терапия, коррекция висцеральных осложнений | Субстрат-редуцирующая терапия, включая миглустат в соответствии с регистрационными показаниями, и мультидисциплинарная поддержка |
Тип наследования болезни Ниманна—Пика C — аутосомно-рецессивный. При подозрении на заболевание важна оценка как неврологических, так и висцеральных проявлений, поскольку их сочетание существенно повышает диагностическую вероятность. Генетическое подтверждение позволяет установить молекулярный диагноз и провести обследование родственников. Раннее выявление необходимо для планирования наблюдения, симптоматического лечения и генетического консультирования семьи.